Síndrome de Zellweger

Qué es el síndrome de Zellweger

En 1964, Bowen, Lee, Zellweger y Lindenberg publicaron en el Bulletin of the Johns Hopkins Hospital la descripción de dos parejas de hermanos, en Iowa y en Maryland, con un mismo patrón de malformaciones congénitas múltiples. Hans Zellweger, pediatra suizo formado en Zúrich y establecido después en la Universidad de Iowa, había identificado los casos de Iowa. Tres años más tarde, Passarge y McAdams propusieron el nombre síndrome cerebro-hepato-renal para describir el cuadro, y poco después Opitz sugirió reconocer la contribución de Zellweger dándole su nombre. La conexión con los peroxisomas tardó casi una década en establecerse: no fue hasta 1973 cuando Goldfischer y su equipo demostraron, en la revista Science, la ausencia de estos orgánulos en las células de los pacientes afectados.

Se clasifica dentro del grupo de las leucodistrofias, enfermedades que dañan la sustancia blanca del sistema nervioso, aunque su alcance va mucho más allá del cerebro.

Mecanismo

Los peroxisomas son orgánulos diminutos presentes en casi todas las células del organismo. Se encargan de la betaoxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga, de la síntesis de plasmalógenos (un componente de las membranas celulares y de la mielina) y de la fabricación de ácidos biliares, entre otras funciones metabólicas. Su ensamblaje depende de un grupo de proteínas llamadas peroxinas, codificadas por los genes PEX. En el síndrome de Zellweger, una mutación bialélica en alguno de estos genes impide que el peroxisoma se forme correctamente, de modo que la célula acumula sustancias tóxicas que debería haber metabolizado y carece de otras que debería haber sintetizado. El gen PEX1 explica aproximadamente el 61% de los casos; PEX6, PEX10, PEX12 y PEX26 concentran la mayor parte del resto.

Clasificación

El síndrome de Zellweger no existe en aislamiento. Forma parte, junto con la adrenoleucodistrofia neonatal y la enfermedad de Refsum infantil, de un continuo clínico y bioquímico conocido como espectro del síndrome de Zellweger, causado por mutaciones en cualquiera de trece genes PEX distintos. Los tres cuadros comparten origen molecular pero difieren en gravedad: el síndrome de Zellweger clásico ocupa el extremo más severo, con manifestaciones que aparecen ya en el periodo neonatal, mientras que la adrenoleucodistrofia neonatal representa una forma intermedia y la enfermedad de Refsum infantil, la más leve del espectro, con supervivencia hasta la edad adulta en algunos casos.

Diferenciación

Conviene no confundir la enfermedad de Refsum infantil, parte de este espectro, con la enfermedad de Refsum del adulto (ya descrita en este diccionario), que es un trastorno completamente distinto: afecta a una sola enzima peroxisomal, la fitanoil-CoA hidroxilasa, está causada por mutaciones en el gen PHYH o, más raramente, en PEX7, y no altera el ensamblaje del orgánulo en sí. El gen PEX7 queda, de hecho, fuera de la lista de genes que producen el espectro de Zellweger propiamente dicho. Tampoco debe equipararse con la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, el trastorno peroxisomal más frecuente de todos: en ese caso el peroxisoma se forma con normalidad y el fallo afecta solo a una proteína transportadora, codificada por el gen ABCD1.

Epidemiología

Los trastornos de la biogénesis peroxisomal en conjunto tienen una incidencia aproximada de un caso por cada 50.000 nacimientos. El síndrome de Zellweger clásico, al ser la forma más grave del espectro, suele identificarse en las primeras semanas de vida: el recién nacido presenta hipotonía marcada, unos rasgos faciales que se repiten de un paciente a otro y una función hepática ya alterada desde el nacimiento.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama síndrome de Zellweger?

En honor a Hans Zellweger, el pediatra suizo-estadounidense de la Universidad de Iowa que identificó los primeros casos documentados en 1964, dentro de un artículo firmado junto con Bowen, Lee y Lindenberg. El nombre definitivo tardó unos años en fijarse: antes se había propuesto síndrome cerebro-hepato-renal.

¿Es lo mismo que la enfermedad de Refsum?

No exactamente, y la confusión es comprensible. La enfermedad de Refsum infantil forma parte del espectro de Zellweger, pero la enfermedad de Refsum del adulto es un trastorno distinto, causado por otro gen y sin relación con el fallo de ensamblaje peroxisomal.

¿Cuántos genes pueden causar este síndrome?

Trece genes PEX distintos se han asociado al espectro del síndrome de Zellweger. Solo PEX1 explica alrededor del 61% de los casos.

¿Cuándo se establece el vínculo con los peroxisomas?

En 1973, cuando Goldfischer y su equipo publicaron en Science la ausencia de peroxisomas visibles en las células de los pacientes, casi una década después de la primera descripción clínica del cuadro.

Referencias

1. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Peroxisome biogenesis disorder 1A, Zellweger syndrome (PBD1A), entrada 214100.
2. National Organization for Rare Disorders (NORD). Zellweger Spectrum Disorders.
3. Klouwer FCC et al. Zellweger spectrum disorders: clinical overview and management approach. Orphanet Journal of Rare Diseases, PMC, National Library of Medicine.
4. Hans Zellweger. Wikipedia.