Síndrome de Werner

Qué es el síndrome de Werner

Otto Werner era estudiante de medicina en la clínica oftalmológica de Kiel cuando, en 1904, presentó como tesis doctoral la descripción de cuatro hermanos con cataratas juveniles y cambios cutáneos parecidos a la esclerodermia. No llegó a proponer un nombre para el cuadro ni a sospechar su base genética. Treinta años después, en 1934, los médicos estadounidenses Bertram Oppenheimer y Vernon Kugel recuperaron la descripción y acuñaron el término «síndrome de Werner» al reconocer casos similares en su país.

Durante años se confundió con el síndrome de Rothmund-Thomson, otra entidad con cataratas y alteraciones de la piel descrita ya en 1868. Fue el internista Siegfried Thannhauser quien, en 1945, trazó la línea divisoria entre ambos: el de Rothmund-Thomson aparece en la infancia; el de Werner, en la vida adulta. Por esa razón el síndrome de Werner recibe también el nombre de progeria del adulto, aunque el término progeria en sentido estricto designa el envejecimiento prematuro desde el nacimiento propio de otro cuadro, el síndrome de Hutchinson-Gilford.

Un fallo en la maquinaria de reparación del ADN

El gen WRN, situado en el brazo corto del cromosoma 8, codifica una proteína de la familia de las helicasas RecQ con una doble función: desenrolla la doble hélice del ADN y, además, actúa como exonucleasa, recortando tramos defectuosos de la cadena genética. Esta combinación es poco habitual entre las helicasas humanas. Sin una proteína WRN funcional, la célula acumula errores durante la replicación y la reparación del material genético, lo que acelera el envejecimiento celular y favorece la aparición de tumores.

La proteína WRN interactúa, entre otras, con la ADN polimerasa delta, la topoisomerasa y la proteína p53, reguladora de la respuesta celular al daño genómico. El acortamiento acelerado de los telómeros observado en las células de estos pacientes es una de las hipótesis que intenta explicar por qué el envejecimiento se adelanta aquí varias décadas frente al ritmo habitual de la población.

Forma clásica y forma atípica

Aproximadamente el 90 % de los casos diagnosticados clínicamente como síndrome de Werner presentan una mutación identificable en el gen WRN; es la forma clásica. El 10 % restante se agrupa bajo la etiqueta de síndrome de Werner atípico, un conjunto heterogéneo de pacientes con un cuadro de envejecimiento acelerado similar pero sin mutaciones en WRN. Una parte de estos casos atípicos se debe a mutaciones en el gen LMNA, el mismo gen implicado en el síndrome de Hutchinson-Gilford, y suele manifestarse antes, ya en la veintena, con una progresión más rápida y sin las cataratas características de la forma clásica.

Diferenciación con otros cuadros

La esclerodermia sistémica puede simular al principio los cambios cutáneos del síndrome de Werner, pero se trata de una enfermedad autoinmune, no genética, y no se acompaña de cataratas, diabetes ni del resto del cuadro característico. Distinto es también el síndrome de Rothmund-Thomson, de aparición infantil y con un patrón cutáneo poiquilodérmico propio. El síndrome de Hutchinson-Gilford se manifiesta ya en los primeros años de vida y con una gravedad mucho mayor; comparte con el síndrome de Werner el mecanismo genético de fondo pero no la edad de inicio.

Epidemiología

Orphanet estima la prevalencia en 1 de cada 50.000 habitantes en Japón y en Cerdeña, donde ciertas mutaciones fundadoras elevan la frecuencia del gen alterado, frente a 1 de cada 200.000 en el resto de poblaciones. MedlinePlus maneja cifras del mismo orden, algo más amplias para la población japonesa, de entre 1 de cada 20.000 y 1 de cada 40.000. Se han documentado alrededor de 1.300 casos en todo el mundo, la mayoría de ellos japoneses.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se le llama también progeria del adulto?

Porque reproduce, ya en la vida adulta, buena parte de los rasgos asociados al envejecimiento normal: canas, cataratas, diabetes, arteriosclerosis y osteoporosis, todo ello adelantado varias décadas. El calificativo «del adulto» lo distingue de la progeria infantil, el síndrome de Hutchinson-Gilford, cuyos signos aparecen ya en la niñez.

¿Es lo mismo que el síndrome de Rothmund-Thomson?

No. Ambos cursan con cataratas y alteraciones cutáneas, lo que explica la confusión histórica entre ellos, pero el de Rothmund-Thomson se manifiesta en la infancia y el de Werner, en la edad adulta.

¿El síndrome de Werner es hereditario?

Sí, se transmite de forma autosómica recesiva. Esto significa que una persona debe heredar una copia alterada del gen WRN de cada progenitor para desarrollar la enfermedad; los portadores de una sola copia no presentan síntomas.

¿Por qué interesa tanto a la investigación sobre el envejecimiento?

Porque ofrece un modelo humano natural de envejecimiento acelerado. Al estudiar cómo la pérdida de una sola proteína de reparación del ADN adelanta décadas el deterioro celular, los investigadores obtienen pistas sobre los mecanismos moleculares del envejecimiento normal, algo mucho más difícil de observar en una población que envejece al ritmo habitual. Por esa razón el gen WRN figura entre los más estudiados en biología del envejecimiento desde su clonación en 1996, y algunos de los hallazgos sobre inestabilidad genómica y senescencia celular obtenidos en pacientes con este síndrome se han extrapolado después a la investigación oncológica general.

Referencias

1. Orphanet. Síndrome de Werner.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Werner syndrome. MedlinePlus Genetics.
3. Online Mendelian Inheritance in Man. Werner Syndrome; WRN. OMIM #277700.
4. Oshima J, Hisama FM. Werner Syndrome. GeneReviews. University of Washington.