Síndrome de Denny-Brown

Qué es el síndrome de Denny-Brown

Pertenece al grupo de los síndromes neurológicos paraneoplásicos, trastornos del sistema nervioso que aparecen a distancia de un tumor sin que este lo invada directamente. Dentro de ese grupo, el síndrome de Denny-Brown afecta de forma selectiva a la vía sensitiva: destruye las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal, las mismas que recogen la información del tacto, la posición articular y la vibración antes de enviarla a la médula espinal. Por eso se le conoce también como neuronopatía sensorial subaguda, y conviene no confundirlo con una polineuropatía sensitiva corriente, en la que el daño se localiza en el nervio periférico y no en el cuerpo de la neurona.

El nombre recuerda a Derek Denny-Brown, neurólogo nacido en Christchurch (Nueva Zelanda) en 1901, formado con Charles Sherrington en Oxford y que dirigió más tarde la unidad de neurología del Boston City Hospital como profesor de Harvard. Fue él quien, en 1948, describió el cuadro por primera vez.

Un hallazgo clínico que precedió a su explicación

Denny-Brown publicó su descripción en el Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry a partir de dos pacientes con una pérdida sensitiva de instauración rápida y sin causa aparente. En la autopsia de uno de ellos encontró una destrucción inflamatoria de las neuronas del ganglio raquídeo, junto a un carcinoma pulmonar que no había llegado a extenderse al sistema nervioso. Aventuró entonces una hipótesis metabólica: pensó en una competencia entre el tumor y el sistema nervioso por el ácido pantoténico. No acertó.

Pasarían casi cuarenta años antes de que se identificara el mecanismo real. En 1986, Graus y su equipo describieron un anticuerpo que reaccionaba a la vez contra el núcleo de las neuronas y contra el tumor de estos pacientes. Dalmau lo caracterizó con detalle en 1992, en un estudio de setenta y un pacientes, y le dio nombre: anticuerpo anti-Hu, dirigido contra una familia de proteínas neuronales (entre ellas la HuD) que el tumor expresa de forma anómala. La observación de Denny-Brown, puramente clínica y anatómica en su origen, resultó ser la primera descripción de lo que hoy se entiende como un síndrome autoinmune.

Mecanismo autoinmune

El carcinoma microcítico de pulmón, el tumor que con más frecuencia se identifica en este síndrome, comparte con las neuronas un conjunto de proteínas nucleares que en el tejido nervioso maduro casi nunca aparecen fuera de su lugar. Cuando el sistema inmunitario reconoce esas proteínas en las células tumorales y monta una respuesta contra ellas, el anticuerpo resultante encuentra el mismo antígeno en los ganglios raquídeos y ataca también allí. El resultado es una reacción cruzada: la defensa que en teoría debería limitarse al tumor termina destruyendo un tejido sano que se le parece desde el punto de vista molecular.

A esta familia de anticuerpos se la llama onconeural, porque solo se explica por la coincidencia de un tumor y una diana compartida con el sistema nervioso (puede consultarse la entrada de este diccionario dedicada al anticuerpo para una explicación general del concepto). El infiltrado inflamatorio que Denny-Brown observó al microscopio, con linfocitos rodeando los cuerpos neuronales del ganglio, es la huella histológica de ese ataque.

Diferenciación con otros síndromes paraneoplásicos neurológicos

El anticuerpo anti-Hu no se limita a producir neuronopatía sensorial. En algunos pacientes provoca además una encefalomielitis, inflamación difusa del sistema nervioso central, o una disfunción autonómica, de modo que el síndrome de Denny-Brown se entiende hoy como una de las presentaciones posibles de un espectro más amplio (el llamado síndrome anti-Hu) y no como una entidad aislada.

Conviene distinguirlo de otros cuadros paraneoplásicos que también cursan con ataxia o alteración sensitiva. Los tres nacen del mismo fenómeno general: un tumor que dispara una respuesta autoinmune mal dirigida. Lo que cambia es el anticuerpo implicado y el territorio nervioso al que apunta: los canales de calcio de la placa motora en el síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert, las células de Purkinje del cerebelo en la degeneración cerebelosa paraneoplásica (anticuerpo anti-Yo), los ganglios raquídeos posteriores en el síndrome de Denny-Brown.

Preguntas frecuentes

¿Por qué lleva el nombre de un solo médico si el mecanismo se descubrió después?

Porque la convención de los epónimos médicos honra a quien describe el cuadro clínico, no a quien explica su causa. Denny-Brown identificó y documentó la entidad en 1948; el anticuerpo anti-Hu se caracterizó casi cuarenta años más tarde, cuando la inmunología tumoral ya disponía de las herramientas necesarias para detectarlo.

¿Es lo mismo que una neuropatía periférica corriente?

No. En la neuropatía periférica el daño se localiza en el nervio; aquí se destruye el cuerpo de la neurona sensitiva, dentro del ganglio raquídeo. La distinción no es solo académica: una lesión del nervio periférico puede regenerar parcialmente si cesa la causa, mientras que la pérdida del cuerpo neuronal en el ganglio no tiene esa capacidad.

¿El síndrome puede aparecer antes de que se detecte el tumor?

Sí, y de hecho es lo habitual. En una parte importante de los casos, la afectación neurológica precede al diagnóstico del carcinoma pulmonar, en ocasiones por más de un año.

¿Todos los pacientes con anticuerpo anti-Hu presentan el mismo cuadro clínico?

No necesariamente. El anti-Hu puede expresarse como una neuronopatía sensorial pura, como en los dos pacientes originales de Denny-Brown, o combinarse con afectación autonómica, del tronco encefálico o del sistema límbico. En una serie clásica de dieciséis pacientes con anti-Hu positivo, solo cinco mostraron el cuadro sensitivo puro; el resto desarrolló formas mixtas, con afectación motora asociada. Esa variabilidad depende en parte de qué regiones del sistema nervioso expresan con más intensidad el antígeno diana en cada paciente, y explica por qué el síndrome de Denny-Brown se considera hoy un punto dentro de un espectro clínico continuo, y no un compartimento cerrado.

Referencias

1. Denny-Brown D. Primary sensory neuropathy with muscular changes associated with carcinoma. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 1948.
2. Dalmau J, Graus F, Rosenblum MK, Posner JB. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy: a clinical study of 71 patients. Medicine, 1992.
3. Anti-Hu antibody neuropathy: a clinical, electrophysiological, and pathological study. Clinical Neurophysiology.
4. MedLink Neurology. Paraneoplastic sensory neuronopathy.