Síndrome de déficit de MHC clase II

Qué es el déficit de MHC clase II

Las moléculas de MHC-II presentan péptidos de origen extracelular a los linfocitos T colaboradores (CD4+), el paso que activa buena parte de la respuesta inmunitaria adaptativa. Se expresan de forma constitutiva en un grupo reducido de células: las llamadas presentadoras de antígeno, entre ellas las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B. En el déficit de MHC clase II esas moléculas no llegan a fabricarse, aunque los genes que las codifican estén intactos, porque el fallo reside en la maquinaria que activa su transcripción.

Se describió por primera vez en 1978. Tiene, además, un lugar propio en la historia de la genética médica: fue la primera enfermedad humana en la que se demostró que la causa residía en un factor de transcripción y no en el gen de la propia proteína ausente, un modelo que después se repitió en trastornos tan distintos como el déficit combinado de hormonas hipofisarias.

El activador CIITA y el complejo regulador RFX

La transcripción de los genes de MHC-II depende de dos piezas reguladoras que actúan sobre el promotor de esos genes. El complejo RFX, formado por las proteínas RFX5, RFXANK y RFXAP, se une directamente a una secuencia de ADN llamada caja X, presente en todos los promotores de clase II. Sobre ese andamiaje actúa el CIITA, un coactivador que no se une al ADN por sí mismo pero que recluta la maquinaria de transcripción y pone en marcha la lectura del gen.

Sin CIITA, o sin cualquiera de los tres componentes del complejo RFX, el promotor queda, literalmente, sin nadie que lo active. De esa imagen procede, en última instancia, el nombre que recibió el síndrome.

Clasificación por grupos de complementación

Se distinguen cuatro grupos según el gen mutado. El grupo A corresponde a mutaciones en CIITA y es, a escala mundial, el menos frecuente de los cuatro. El grupo B, causado por mutaciones en RFXANK, es el más numeroso: casi todos los casos descritos en el norte de África comparten la misma deleción de 26 pares de bases, una mutación fundadora extendida por la alta tasa de consanguinidad de la región. Los grupos C y D, por mutaciones en RFX5 y RFXAP respectivamente, son minoritarios.

Diferenciación con el déficit de MHC clase I

Los dos déficits de MHC comparten familia y nomenclatura, pero poco más. Aquí el problema nace antes de que exista ninguna molécula que ensamblar: los genes de clase II sencillamente no se transcriben. En el déficit de clase I, en cambio, el gen se transcribe con normalidad y lo que falla es el montaje posterior de una proteína ya fabricada. Las dos formas también difieren en el calendario: los primeros signos de esta variante suelen aparecer antes de cumplirse el primer año de vida, frente a un curso mucho más solapado y tardío en la variante de clase I.

Epidemiología

Es, dentro de las inmunodeficiencias combinadas, un cuadro minoritario, aunque mejor representado que el déficit de clase I. Orphanet mantiene la misma cifra de prevalencia para ambos, por debajo de un caso por millón de habitantes, pero la literatura recoge más de cien casos de clase II frente a la treintena descrita para clase I. La distribución geográfica no es uniforme: aparece con mayor frecuencia en la cuenca mediterránea y, sobre todo, en el norte de África, donde la mutación fundadora del gen RFXANK explica la mayoría de los casos.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama síndrome del linfocito desnudo?

Porque el linfocito, y en general la célula presentadora de antígeno, queda sin las moléculas MHC-II que normalmente exhibe en su membrana. El nombre nació de esa observación de laboratorio, antes de conocerse la causa molecular exacta.

¿Cuándo se describió por primera vez?

En 1978. Casi dos décadas más tarde se demostró que el defecto no estaba en los genes de MHC-II, sino en sus reguladores.

¿Afecta igual a los linfocitos CD4+ y CD8+?

No de la misma manera. Los linfocitos T CD4+ dependen directamente de la presentación por MHC-II para su desarrollo y activación, así que son los más perjudicados. Los CD8+, ligados al MHC-I, no se ven afectados por este defecto concreto, aunque la inmunidad global del paciente termine comprometida por vías indirectas.

¿Por qué es tan frecuente en el norte de África?

Por un efecto fundador. Una misma deleción de 26 pares de bases en el gen RFXANK apareció en algún antepasado común de la región y se ha transmitido generación tras generación. La elevada tasa de matrimonios entre parientes, frecuente en algunas poblaciones del norte de África, facilita que dos portadores de esa mutación tengan descendencia. El resultado es una concentración de casos muy superior a la esperable por azar en cualquier otra parte del mundo. Fuera de esa región, el grupo B sigue siendo el más numeroso, pero conviven mutaciones mucho más diversas en el mismo gen.

¿Es lo mismo que el déficit de MHC clase I?

No. Comparten nombre de familia, pero no el gen implicado ni la gravedad del cuadro.

Referencias

1. MedlinePlus Genetics (National Library of Medicine). Bare lymphocyte syndrome type II.
2. Orphanet. Immunodeficiency by defective expression of MHC class II (ORPHA:572).
3. OMIM. MHC class II deficiency 1; MHC2D1 (209920).
4. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD), NIH. Immunodeficiency by defective expression of MHC class II.