Síndrome de Cockayne

Qué es el síndrome de Cockayne

Debe su nombre al pediatra británico Edward Alfred Cockayne (1880-1956), que ejerció la mayor parte de su carrera en el Great Ormond Street Hospital de Londres y mantuvo un interés particular por las enfermedades genéticas infantiles poco frecuentes. En 1936 describió a dos hermanos con enanismo, atrofia retiniana y sordera bajo el título «Dwarfism with retinal atrophy and deafness»; diez años después publicó el seguimiento de los mismos pacientes, ya con los rasgos neurológicos y articulares que hoy se consideran propios del cuadro completo.

En el plano molecular, el síndrome de Cockayne pertenece al grupo de enfermedades causadas por defectos en la reparación del ADN por escisión de nucleótidos, el mismo mecanismo alterado en el xeroderma pigmentoso y en la tricotiodistrofia. La diferencia está en qué parte de ese sistema falla: mientras el xeroderma pigmentoso afecta a la reparación de todo el genoma en general, el síndrome de Cockayne compromete de forma específica la llamada reparación acoplada a la transcripción, encargada de corregir el ADN de los genes que la célula está utilizando en cada momento.

Clasificación

Se reconocen tres tipos. El tipo I, o clásico, es el más frecuente: el crecimiento es normal al nacer y los rasgos característicos aparecen durante los primeros años de vida. El tipo II, grave o de inicio congénito, ya está presente al nacer y sigue un curso más rápido. El tipo III, leve o de inicio tardío, cursa con un desarrollo inicial próximo a la normalidad y una progresión más lenta. Algunos autores incluyen además una forma extrema, el síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético, que algunos consideran una entidad propia y otros el extremo más grave del mismo espectro.

La correlación entre el tipo clínico y el gen implicado no es estricta: un mismo gen puede dar lugar a formas de distinta gravedad, y no se ha establecido una regla fija que permita predecir el tipo a partir del gen afectado.

Mecanismo

El síndrome de Cockayne está causado por variantes patogénicas en dos genes, ERCC6 (también llamado CSB) y ERCC8 (o CSA), responsables aproximadamente del 70-80 % y del 20-30 % de los casos respectivamente. Ambos codifican proteínas que participan en la reparación acoplada a la transcripción: cuando la maquinaria celular que lee el ADN para fabricar proteínas se topa con una lesión, en concreto una alteración inducida por la radiación ultravioleta, el proceso se detiene. CSB y CSA actúan entonces retirando ese bloqueo y facilitando la reparación del fragmento dañado para que la lectura pueda reanudarse.

Esta especificidad explica un rasgo que distingue al síndrome de Cockayne de sus primos moleculares. El xeroderma pigmentoso, al fallar en la reparación general del genoma, deja acumular mutaciones que favorecen la aparición de tumores cutáneos. El síndrome de Cockayne, en cambio, no eleva el riesgo de cáncer de piel pese a compartir la fotosensibilidad, porque el defecto se limita a la reparación ligada a la transcripción activa y no a la vigilancia global del genoma.

Diferenciación con otros cuadros de envejecimiento prematuro

El aspecto envejecido de los pacientes invita a compararlo con la progeria o síndrome de Hutchinson-Gilford, pero el parecido es únicamente externo. La progeria está causada por una alteración del gen LMNA, que produce una proteína de la envoltura nuclear defectuosa y acelera el envejecimiento celular por un mecanismo estructural, sin relación alguna con la reparación del ADN. El síndrome de Cockayne, además, asocia fotosensibilidad cutánea marcada y alteraciones neurológicas y oculares que no forman parte del cuadro típico de la progeria.

Frecuencia

Es una enfermedad rara. Las estimaciones más citadas hablan de una incidencia cercana a un caso por cada 100.000 a 250.000 recién nacidos, aunque la cifra aumenta en poblaciones con mayor tasa de consanguinidad. No se ha descrito predilección por sexo, coherente con su patrón de herencia autosómica recesiva.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa que sea autosómico recesivo?

Que hacen falta dos copias alteradas del gen, una heredada de cada progenitor, para que se manifieste la enfermedad. Los padres, portadores de una sola copia, no suelen presentar signos del cuadro.

¿Es lo mismo que el xeroderma pigmentoso?

No. Comparten el mecanismo general de reparación del ADN dañado por escisión de nucleótidos, pero afectan a ramas distintas de ese sistema y tienen consecuencias diferentes: el xeroderma pigmentoso predispone al cáncer cutáneo, el síndrome de Cockayne no.

¿En 1936 o en 1946 se describió por primera vez?

Edward Cockayne publicó el caso original de dos hermanos en 1936. Diez años más tarde, en 1946, publicó una segunda descripción de los mismos pacientes con nuevos hallazgos, y esa segunda publicación es la que a veces se cita como el origen del epónimo.

¿Los tres tipos corresponden a genes distintos?

No de forma directa. Tanto ERCC6 como ERCC8 pueden dar lugar a formas de gravedad variable, y hasta la fecha no se ha establecido una correlación fiable entre el gen concreto alterado y el tipo clínico que presentará el paciente.

¿Aumenta el riesgo de cáncer?

No, y este es uno de los rasgos que más distingue al síndrome de Cockayne dentro de las enfermedades de reparación del ADN. El defecto afecta solo a la reparación de los genes activos, no a la vigilancia del genoma en su conjunto, que es la vía relacionada con la formación de tumores en otros trastornos similares.

Referencias

1. StatPearls (NCBI Bookshelf). Cockayne Syndrome.
2. MedLink Neurology. Cockayne syndrome.
3. Genes and Disease (NCBI Bookshelf). Cockayne syndrome.
4. Wikipedia. Edward Alfred Cockayne.