Selección de receptores

Qué es la selección de receptores

Como ocurre con otros términos compuestos con "selección", no tiene una etimología propia al margen de la de sus dos componentes: selección (elegir según un criterio) y receptor (la molécula, situada en la membrana o en el interior de la célula, que reconoce y responde a un ligando concreto). La combinación de ambas palabras adopta, sin embargo, dos significados técnicos que conviene no mezclar.

La selectividad de receptores en farmacología y neurociencia

Muy pocos fármacos o mensajeros naturales son absolutamente específicos de un único receptor. Lo habitual es que un ligando muestre especificidad relativa: se une con más facilidad a un subtipo de receptor que a otros emparentados, en función de la afinidad de esa unión física y de la eficacia con la que, una vez unido, desencadena una respuesta celular.

Un ejemplo clásico ilustra el principio sin necesidad de tecnicismos. Un agonista de los receptores adrenérgicos y un antagonista de los receptores colinérgicos pueden producir el mismo efecto final sobre un tejido (la relajación del músculo liso de las vías respiratorias) por caminos moleculares completamente distintos: el primero activa un tipo de receptor, el segundo bloquea otro. Ese principio de selectividad es, precisamente, lo que permite diseñar fármacos que actúan sobre un tejido o una función concretos sin interferir con receptores parecidos presentes en otras partes del organismo.

La selección de receptores durante la maduración de los linfocitos

En inmunología, el mismo término designa algo bastante distinto: el filtro al que se someten los linfocitos T en el timo, y los linfocitos B en la médula ósea, antes de incorporarse a la circulación. Durante su desarrollo, cada linfocito genera al azar un receptor de antígeno único mediante la recombinación de fragmentos génicos. El problema es que ese azar produce tanto receptores útiles como receptores inservibles o, en el peor de los casos, receptores capaces de atacar los propios tejidos del organismo.

De ahí los dos filtros sucesivos. La selección positiva conserva a los linfocitos cuyo receptor reconoce, aunque sea débilmente, las moléculas propias del complejo mayor de histocompatibilidad; los que no lo consiguen mueren por falta de esa señal de supervivencia. La selección negativa, a continuación, elimina a los que reconocen esas mismas moléculas con demasiada fuerza cuando presentan péptidos propios, porque ese reconocimiento intenso delata un receptor potencialmente autorreactivo. El resultado no es perfecto, pero reduce de forma drástica el riesgo de autoinmunidad: solo una fracción reducida de los linfocitos generados supera ambos filtros, y el resto muere por apoptosis sin haber salido nunca del órgano donde maduró.

La importancia del timo en este proceso se estableció más tarde de lo que cabría pensar. Durante siglos se le consideró un órgano sin función clara, casi vestigial. En 1961, Jacques Miller demostró que la extirpación del timo en ratones recién nacidos comprometía de forma grave su capacidad de rechazar injertos y de defenderse de infecciones, lo que reveló por primera vez su papel central en la formación de los linfocitos T.

Diferenciación con la selección clonal y otros usos del término

Es fácil confundir este proceso con la selección clonal, pero ocurren en momentos distintos de la vida del linfocito. La selección de receptores actúa antes, en los órganos linfoides primarios, y decide qué receptores llegan a formar parte del repertorio circulante. La selección clonal actúa después, ya en los tejidos periféricos, cuando un antígeno concreto activa y multiplica, dentro de ese repertorio ya filtrado, a los linfocitos capaces de reconocerlo.

El nombre se emplea también, fuera de este diccionario, en un tercer sentido puramente clínico y organizativo: la elección de la persona que recibirá un órgano disponible para trasplante entre toda una lista de espera, según criterios de compatibilidad y de urgencia. Se trata de un procedimiento asistencial y administrativo, ajeno a los dos mecanismos biológicos descritos aquí.

Preguntas frecuentes

¿Selección de receptores y selección clonal son lo mismo?

No. La de receptores ocurre durante la maduración del linfocito y decide qué receptores sobreviven. La clonal ocurre después, cuando un antígeno activa a los linfocitos ya maduros que lo reconocen.

¿Qué diferencia hay entre selección positiva y negativa?

La selección positiva conserva a los linfocitos capaces de reconocer, aunque sea con poca fuerza, las moléculas propias de histocompatibilidad; sin esa señal mínima, la célula muere por falta de estímulo. La selección negativa hace justo lo contrario: elimina a los linfocitos que reconocen esas mismas moléculas con demasiada intensidad cuando presentan antígenos propios, porque esa afinidad excesiva anuncia un riesgo de autoinmunidad.

¿Desde cuándo se sabe que el timo interviene en este proceso?

Desde 1961, cuando Jacques Miller demostró en ratones que la extirpación temprana del timo comprometía la inmunidad celular del animal. Antes de ese hallazgo, el timo se consideraba un órgano sin función inmunológica relevante.

¿La selectividad de un fármaco por su receptor es siempre completa?

Casi nunca. La mayoría de los fármacos conservan cierto grado de afinidad por receptores emparentados distintos del principal, lo que explica buena parte de sus efectos secundarios: no todos derivan de un mecanismo erróneo, sino de una selectividad imperfecta por naturaleza.

Referencias

1. Delves PJ. Interacciones fármaco-receptor. Farmacología clínica. Manual MSD, versión para profesionales. Disponible en: msdmanuals.com.
2. Manual MSD, versión para público general. Selectividad del lugar de acción. Disponible en: msdmanuals.com.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Respuesta inmunitaria. MedlinePlus, enciclopedia médica en español. Disponible en: medlineplus.gov.
4. Sociedad Española de Inmunología. Modelos de reconocimiento inmunológico: tolerancia e inmunidad en el marco de la evolución del conocimiento científico. Revista Inmunología. Disponible en: elsevier.es.