Relaxina

Qué es la relaxina

El nombre procede del latín relaxare, aflojar. Lo eligió el fisiólogo Frederick Hisaw en 1926, cuando describió un factor presente en el suero de cobayas gestantes capaz de separar los huesos púbicos de hembras vírgenes al inyectárselo. El efecto, escribió, era literalmente una relajación del ligamento púbico. Hisaw no sabía todavía que había encontrado una hormona nueva, con estructura propia y receptor propio, y no un simple derivado de las que ya se conocían.

Químicamente es un heterodímero de dos cadenas peptídicas, A y B, unidas por puentes disulfuro. Esta arquitectura la emparenta con la insulina y con los factores de crecimiento similares a la insulina, de ahí que la relaxina se incluya en la superfamilia insulínica de péptidos, un grupo bastante más amplio de lo que su nombre sugiere.

Mecanismo de acción

Durante décadas se ignoró cómo actuaba la relaxina, porque su receptor permaneció huérfano. La identificación llegó en 2002, cuando el grupo de Aaron Hsueh demostró que un receptor acoplado a proteína G hasta entonces sin ligando conocido, denominado LGR7, respondía a la hormona con un aumento dependiente de dosis del AMP cíclico intracelular. En 2006 la Unión Internacional de Farmacología renombró ese receptor como RXFP1, dentro de una nomenclatura común para toda la familia de péptidos relacionados.

RXFP1 pertenece a una clase peculiar de receptores: tiene un dominio extracelular con repeticiones ricas en leucina, como los receptores de las hormonas tiroestimulante, luteinizante y foliculoestimulante, pero además incorpora un módulo de tipo receptor de lipoproteínas de baja densidad en su extremo amino, una pieza estructural que no comparte con ningún otro receptor acoplado a proteína G del organismo. La activación de RXFP1 desencadena la producción de colagenasas y metaloproteinasas de matriz, y frena a sus inhibidores naturales. El resultado neto es la degradación controlada del colágeno.

Familia de péptidos y formas humanas

El ser humano posee tres genes de relaxina no alélicos: RLN1, RLN2 y RLN3. RLN1 y RLN2 surgieron de una duplicación génica exclusiva de los primates; en el resto de mamíferos existe un único gen equivalente. La forma que circula en sangre y ejerce el papel hormonal clásico es la codificada por RLN2, conocida como relaxina H2, producida por el cuerpo lúteo durante el embarazo. La proteína de RLN1, o H1, no se ha detectado en el ovario y su función sigue sin aclararse del todo.

RLN3 es harina de otro costal. No circula como hormona clásica, sino que actúa como neuropéptido, con una expresión casi exclusiva en un pequeño núcleo del tronco del encéfalo, el núcleo incierto. Activa un receptor distinto, RXFP3, y se ha relacionado con la respuesta al estrés y con el control del apetito, más que con la reproducción.

A la misma familia génica pertenecen otros péptidos con nombre de insulina pero función ajena a la glucemia: el más conocido es INSL3, secretado por las células de Leydig del testículo fetal, responsable de que el gubernáculo guíe el descenso testicular hacia el escroto. Su ausencia congénita causa criptorquidia. INSL4, INSL5 e INSL6 completan la familia, con funciones todavía poco definidas.

Producción y funciones fisiológicas

En la mujer, la relaxina H2 alcanza su pico hacia la décima semana de gestación y se mantiene elevada durante el resto del embarazo, con una producción adicional local en el útero que contribuye al ablandamiento del cérvix cerca del parto. Sus efectos incluyen la elongación de la sínfisis del pubis y los ligamentos pélvicos, la maduración cervical, la inhibición de la contractilidad del miometrio y una vasodilatación renal y sistémica mediada por óxido nítrico que explica el aumento fisiológico del filtrado glomerular durante la gestación.

También se produce en el hombre, en la próstata y las vesículas seminales, aunque en concentraciones mucho menores. Ahí favorece la motilidad de los espermatozoides en el plasma seminal, un efecto descrito ya en los años ochenta y confirmado después en varios estudios de fisiología reproductiva.

Diferenciación con otras moléculas

Conviene no confundir relaxina con oxitocina. Ambas actúan sobre el útero durante el embarazo, pero en sentidos opuestos y por vías completamente distintas: la oxitocina, secretada por el hipotálamo, estimula la contracción del miometrio a través de su propio receptor; la relaxina, de origen luteal y decidual, la inhibe a través de RXFP1. Tampoco debe equipararse a INSL3, pese a pertenecer a la misma familia génica: esta última actúa en el testículo fetal y no interviene en el embarazo ni en el parto.

La forma recombinante de la H2 humana, conocida como serelaxina, se investigó como posible tratamiento en la insuficiencia cardiaca aguda y en enfermedades fibrosantes, aprovechando su efecto sobre el colágeno y la vasodilatación. Los resultados de los grandes ensayos clínicos no han sido concluyentes hasta la fecha.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre relaxina?

Del latín relaxare, aflojar. Frederick Hisaw acuñó el término en 1926 al describir el efecto relajante de la hormona sobre el ligamento púbico de la cobaya, antes incluso de saber que se trataba de un péptido con estructura y receptor propios.

¿La relaxina solo existe en el embarazo?

No. Circula también fuera de la gestación, con un pico secretor hacia el día 14 tras la ovulación asociado al cuerpo lúteo del ciclo menstrual, y está presente en el hombre en cantidades menores, producida por la próstata.

¿Es lo mismo relaxina que INSL3?

Comparten familia génica y cierto parecido estructural, pero no función. INSL3 se produce en el testículo fetal y dirige el descenso testicular; la relaxina actúa en el embarazo y el parto. Cada una tiene además su propio receptor, RXFP2 en el caso de INSL3.

¿Por qué tardó tanto en identificarse su receptor?

Porque era un receptor huérfano, sin ligando conocido, de una familia estructuralmente atípica. Pasaron setenta y seis años entre el descubrimiento de la hormona, en 1926, y la identificación de RXFP1, en 2002.

¿Sirve la relaxina para tratar alguna enfermedad?

Se ha estudiado en ensayos clínicos como fármaco recombinante para la insuficiencia cardiaca aguda y para procesos fibrosantes, dado su efecto sobre el colágeno. No existe hoy una indicación terapéutica establecida a partir de esos estudios.

Referencias

1. Hsu SY, et al. Activation of orphan receptors by the hormone relaxin. Science, 2002.
2. Relaxin family peptide systems and the central nervous system. Frontiers/PMC.
3. Relaxina. Wikipedia, la enciclopedia libre.
4. International Union of Pharmacology LVII: recommendations for the nomenclature of receptors for relaxin family peptides.