Receptor de citoquinas

Qué es el receptor de citoquinas

Estructuralmente, casi todos comparten un mismo plan: un dominio extracelular que reconoce la citoquina, un único paso transmembrana y una cola citoplasmática que, salvo excepciones, carece de actividad enzimática propia. Ese detalle los separa de los receptores tirosina quinasa, como el de la insulina, capaces de fosforilar sustratos por sí mismos en cuanto se activan. Aquí la fosforilación llega de fuera: quinasas asociadas a la cola citoplasmática, ancladas de forma no covalente, se encargan de todo el trabajo enzimático.

La unión de una sola molécula de citoquina rara vez activa nada por sí sola. La mayoría de estos receptores necesita agruparse: dos copias idénticas que se acercan, o una cadena específica que se combina con otra compartida por varios receptores distintos. La cadena gamma común, por ejemplo, forma parte de los receptores de la interleucina 2, la 4, la 7, la 9, la 15 y la 21, y su ausencia congénita basta para anular la respuesta a las seis a la vez.

Cinco familias, cinco arquitecturas

Cinco grandes familias resultan de clasificar estos receptores por su arquitectura molecular. La primera, la de los receptores hematopoyéticos de tipo I, agrupa a los de la mayoría de las interleucinas, la eritropoyetina, la hormona de crecimiento y varios factores estimulantes de colonias. La segunda, tipo II, recibe a los interferones y a la familia de la interleucina 10. Los receptores de la interleucina 1 pertenecen a una tercera familia, con dominios de tipo inmunoglobulina emparentados estructuralmente con los receptores tipo Toll de la inmunidad innata. El receptor del factor de necrosis tumoral encabeza la cuarta, definida por un dominio de muerte capaz de desencadenar apoptosis en lugar de una simple cascada de señalización. Los receptores de quimiocinas, la quinta, escapan a este patrón general: son proteínas serpentina de siete pasos transmembrana acopladas a proteínas G, mucho más parecidas a un receptor adrenérgico que a uno de citoquinas en sentido estricto. No existe, por tanto, un único mecanismo.

La vía JAK-STAT

En las dos primeras familias, la señal recorre un camino especialmente directo. La aproximación de las cadenas del receptor acerca entre sí a las quinasas JAK ancladas a su cara interna, que se activan mutuamente y fosforilan la cola del receptor. Sobre esos fosfatos se acoplan unas proteínas llamadas STAT, que a su vez quedan fosforiladas, se emparejan entre sí y viajan directamente al núcleo para unirse al ADN. No hace falta ningún segundo mensajero intermedio, ni una cascada de varios pasos citoplasmáticos: de la membrana al gen median apenas tres proteínas.

Receptores señuelo y receptores solubles

No todos los receptores de citoquinas transmiten señal. Algunos, llamados señuelo, conservan el dominio de unión extracelular pero tienen una cola citoplasmática truncada o inexistente: capturan la citoquina, la secuestran y no hacen nada más con ella. El receptor de tipo 2 de la interleucina 1 es el ejemplo mejor descrito de este mecanismo, una especie de esponja molecular que reduce la cantidad de ligando disponible para el receptor funcional. Otros existen también en forma soluble, liberados de la membrana por corte enzimático, y su papel varía según el caso: algunos bloquean la citoquina en circulación, mientras que otros, como el receptor soluble de la interleucina 6, forman con ella un complejo que sigue siendo capaz de activar células que ni siquiera expresan el receptor de membrana, un fenómeno conocido como señalización en trans.

Diferenciación con otros receptores de membrana

Conviene no confundirlos con los receptores acoplados a proteínas G ni con los de tipo canal iónico, mecanismos que resuelven el problema de la señalización celular de maneras completamente distintas. Un receptor adrenérgico cambia de conformación y activa una proteína G en cuestión de milisegundos. Un receptor de citoquinas de tipo I o II, en cambio, puede tardar minutos en producir el primer cambio detectable en la expresión génica, porque su recorrido pasa por la síntesis de nuevas proteínas. Esa lentitud relativa tiene sentido biológico: las citoquinas rara vez exigen una respuesta inmediata, sino un cambio sostenido en el comportamiento celular, ya sea proliferar, diferenciarse o entrar en apoptosis.

Preguntas frecuentes

¿Qué diferencia una citoquina de su receptor?

La citoquina es la molécula soluble que viaja de una célula a otra; el receptor es la estructura fija en la membrana que la reconoce. Una sin la otra no hace nada. La entrada de este diccionario dedicada a la citoquina desarrolla el lado del mensajero: su nomenclatura, sus familias y su historia.

¿Por qué se llaman quinasas JAK las que activan estos receptores?

Por una broma que acabó convertida en nomenclatura oficial. Cuando Andrew Wilks las identificó en 1989 durante un rastreo masivo de quinasas mediante PCR, las llamó de forma provisional «just another kinase», JAK, porque eran solo dos más entre decenas de secuencias nuevas. El apodo encajaba además con un detalle estructural real: cada una posee dos dominios casi idénticos, uno con actividad catalítica y otro sin ella, como las dos caras del dios romano Jano. El nombre pasó de broma interna a designación definitiva.

¿Actúan todos los receptores de citoquinas a través de la vía JAK-STAT?

No. El receptor del factor de necrosis tumoral recluta proteínas adaptadoras que activan caspasas o factores de transcripción de la familia NF-kB, sin que intervenga ninguna quinasa JAK. Los receptores de quimiocinas, al ser proteínas acopladas a proteínas G, tampoco pasan por esta vía. JAK-STAT es la ruta característica de las familias tipo I y tipo II, no un mecanismo universal de todo el grupo.

¿Puede un fallo en un receptor de citoquinas causar una enfermedad grave?

Sí, y uno de los ejemplos mejor documentados es congénito. Las mutaciones en la cadena gamma común, compartida por seis receptores de interleucina distintos, producen la forma más frecuente de inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. Cuando el defecto afecta en cambio a la quinasa JAK3 asociada a esa misma cadena, el resultado clínico es prácticamente idéntico, con una sola diferencia: la herencia es autosómica recesiva, no ligada al X. Dos averías distintas en el mismo circuito producen el mismo desenlace.

Referencias

1. Manual MSD, versión para profesionales. Componentes moleculares del sistema inmunitario.
2. Stark GR, Darnell JE Jr. The JAK-STAT Pathway at Twenty. Immunity, 2012.
3. National Center for Biotechnology Information. Cytokines, chemokines and growth factors. Autoimmunity, NCBI Bookshelf.
4. Real Academia Nacional de Medicina de España. Citocina. Diccionario de términos médicos.