Quimotripsinógeno

Qué es el quimotripsinógeno

El nombre se construye añadiendo a "quimotripsina" el sufijo "-ógeno", del griego gennáein, "engendrar" o "producir": designa, como en "pepsinógeno" o "tripsinógeno", a la sustancia que da origen a la enzima activa. Es un zimógeno, es decir, una proenzima que el organismo fabrica deliberadamente incompleta para que no ejerza actividad catalítica hasta el momento y el lugar adecuados.

Se conocen dos formas del precursor bovino, el quimotripsinógeno A y el quimotripsinógeno B, ambas activables por la tripsina y con una secuencia muy similar entre sí. La cadena, de unos 25,7 kDa, se pliega ya en la conformación general de la enzima madura, con cinco puentes disulfuro intracatenarios que mantienen esa estructura estable incluso antes de la activación.

Síntesis y almacenamiento

Las células acinares del páncreas exocrino lo producen, lo empaquetan en gránulos de secreción dentro del aparato de Golgi y lo acumulan en su polo apical, lejos del citoplasma que podría dañar. La colecistoquinina, liberada por el duodeno en respuesta a la llegada de grasas y proteínas, es la señal que desencadena la exocitosis de esos gránulos hacia el conducto pancreático.

De ahí viaja, junto al resto de las enzimas del jugo pancreático, hasta el duodeno. Solo entonces empieza su transformación.

Activación en cascada

La tripsina corta el enlace entre la arginina 15 y la isoleucina 16, un punto que la estructura tridimensional del zimógeno mantiene expuesto en la superficie precisamente para facilitar ese primer corte. El fragmento resultante, la π-quimotripsina, ya tiene actividad catalítica plena, aunque todavía es inestable. La propia molécula, actuando sobre otras copias de sí misma, elimina después dos pequeños dipéptidos (uno entre las posiciones 14 y 15, otro entre la 147 y la 148) para dar lugar a la forma definitiva, la α-quimotripsina: tres cadenas que ya no se separan, unidas entre sí por puentes disulfuro.

El calcio favorece el proceso. Su presencia estabiliza tanto a la tripsina activadora como a la quimotripsina naciente frente a la autólisis, y por eso la activación es más eficiente en presencia de esta sal que en su ausencia.

Del zimógeno inactivo a la enzima activa

Cuando en 1970 un equipo liderado por Freer resolvió la estructura del propio quimotripsinógeno mediante difracción de rayos X, el hallazgo resultó menos espectacular de lo esperado, y precisamente por eso interesante: la tríada catalítica ya estaba casi en su posición final incluso en la forma inactiva. Lo que faltaba no era el mecanismo químico, sino el llamado bolsillo de especificidad, la cavidad que reconoce a las cadenas laterales aromáticas del sustrato, que solo se completa cuando el nuevo extremo generado por el corte de la tripsina forma un puente salino con el aspartato 194 cercano.

Dicho de otro modo: la activación no crea la maquinaria catalítica desde cero. La reorganiza lo justo para que pueda sujetar al sustrato con la orientación correcta.

Por qué el páncreas necesita zimógenos

Fabricar una proteasa ya activa dentro de la propia glándula que la produce sería, literalmente, fabricar su propio veneno. El sistema de zimógenos (quimotripsinógeno, tripsinógeno, procarboxipeptidasa, proelastasa) resuelve ese riesgo separando en el tiempo y en el espacio la síntesis de la actividad: la proteína se fabrica inerte en el páncreas y solo adquiere su forma peligrosa varios centímetros más allá, en la luz del intestino, donde encuentra a las proteínas de la dieta y no a las del propio organismo.

Preguntas frecuentes

¿Dónde se fabrica el quimotripsinógeno?

En las células acinares del páncreas exocrino, que lo almacenan en gránulos hasta que llega la señal hormonal de secretarlo hacia el duodeno.

¿Es lo mismo el quimotripsinógeno que la quimotripsina?

No. El quimotripsinógeno es la forma inactiva, una cadena única sin capacidad de cortar proteínas. La quimotripsina es el producto final, ya activo, con tres cadenas separadas por los cortes de la activación.

¿Qué pasaría si el quimotripsinógeno se activase dentro del páncreas?

El sistema de zimógenos existe justamente para que eso no ocurra. La separación entre síntesis inactiva y activación en el duodeno protege al tejido pancreático de la acción de sus propias enzimas digestivas.

¿Cuántos aminoácidos tiene la cadena del quimotripsinógeno?

245, con un peso molecular cercano a los 25,7 kDa. Esa misma cadena, tras perder dos pequeños fragmentos durante la activación, da lugar a las tres cadenas de la enzima madura.

Referencias

1. Freer ST, Kraut J, Robertus JD, Wright HT, Xuong NH. Chymotrypsinogen: 2.5-angstrom crystal structure, comparison with alpha-chymotrypsin, and implications for zymogen activation. Biochemistry. 1970;9(9):1997-2009.
2. Real Academia Nacional de Medicina. Quimotripsina. Diccionario de términos médicos.
3. ScienceDirect Topics. Chymotrypsinogen. Elsevier.
4. Grokipedia. Chymotrypsinogen.