Proyecto genoma

Qué es el Proyecto Genoma Humano

El Proyecto Genoma Humano (PGH) fue un programa de investigación cuyo objetivo consistió en determinar la secuencia completa de los pares de bases del ADN humano, además de identificar, cartografiar y secuenciar la totalidad de los genes contenidos en él. Se inauguró oficialmente el 1 de octubre de 1990, con un plazo previsto de quince años y una financiación estimada de unos 3000 millones de dólares. Antes de abordar el genoma humano propiamente dicho, sus primeros años se dedicaron a secuenciar organismos modelo más sencillos, como la levadura Saccharomyces cerevisiae o el nematodo Caenorhabditis elegans, con los que poner a punto las técnicas que después se aplicarían a mayor escala. El plazo, sin embargo, se acortó.

Origen: de la radiación atómica a un programa internacional

No fue la genética la que dio el primer impulso a este proyecto, sino la física nuclear. Desde 1947, el Departamento de Energía de Estados Unidos investigaba los efectos mutagénicos de la radiación ionizante, una línea heredada del seguimiento médico a los supervivientes de Hiroshima y Nagasaki. Para entender qué mutaciones producía la radiación hacía falta, antes que nada, conocer la secuencia normal del ADN humano. Esa necesidad llevó a una reunión celebrada en Alta (Utah) en diciembre de 1984, patrocinada por el propio Departamento de Energía, en la que un grupo de investigadores discutió por primera vez la viabilidad de secuenciar el genoma completo. En 1985 la propuesta tomó forma concreta en un encuentro en Santa Cruz (California) y, tras evaluarse su viabilidad técnica en Santa Fe (Nuevo México) en 1986, el Congreso de Estados Unidos aprobó su financiación en 1988.

Dirección y método de trabajo

El centro que coordinó la parte del NIH, más tarde convertido en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, quedó bajo la dirección de James Watson, codescubridor junto con Francis Crick de la estructura del ADN. Watson dimitió en 1992 tras un desacuerdo con la dirección de los NIH sobre la posibilidad de patentar fragmentos de genes de función todavía desconocida. Francis Collins, que había liderado la localización del gen de la fibrosis quística, asumió el cargo en 1993 y lo mantuvo hasta la conclusión del proyecto. El consorcio público integró a laboratorios de Estados Unidos, Reino Unido, Francia, Alemania, Japón y China (con el instituto Sanger de Cambridge como uno de los socios más activos) y adoptó una estrategia de secuenciación por clones: el ADN se fragmentaba en piezas de tamaño manejable, cada una se clonaba en cromosomas artificiales bacterianos y se ubicaba primero en un mapa físico, para secuenciarla después mediante el método de Sanger. El proceso resultó lento y meticuloso.

La competencia con Celera Genomics

En 1998 el biólogo Craig Venter fundó la empresa privada Celera Genomics con un objetivo provocador: secuenciar el genoma humano en tres años, la mitad del tiempo que el consorcio público tenía por delante. Su método, la secuenciación shotgun, prescindía del mapa físico previo. Fragmentaba el ADN al azar en millones de piezas pequeñas, las secuenciaba por separado y confiaba en algoritmos informáticos para reconstruir el orden original. La rivalidad, más mediática que real (ambos equipos compartían datos y se necesitaban mutuamente para completar sus respectivos ensamblajes), terminó en un anuncio conjunto. El 26 de junio de 2000, en la Casa Blanca, el presidente Bill Clinton y el primer ministro británico Tony Blair presentaron el borrador del genoma humano con Collins y Venter a ambos lados del podio. Los artículos científicos, uno del consorcio público en Nature y otro de Celera en Science, se publicaron en febrero de 2001.

De un borrador al 92 % a la secuencia sin huecos

La versión considerada esencialmente completa se presentó el 14 de abril de 2003, dos años antes de lo previsto y coincidiendo con el cincuenta aniversario de la publicación de la estructura del ADN. Cubría alrededor del 92 % del genoma: quedaban fuera las regiones más repetitivas, como los centrómeros y ciertos tramos teloméricos, inabordables con la tecnología de secuenciación disponible entonces. Uno de los hallazgos más comentados fue el número de genes codificantes de proteínas, entre 20 000 y 25 000. La cifra desconcertó a muchos investigadores, acostumbrados a estimaciones bastante más altas y a la idea de que la complejidad de un organismo debía reflejarse en su dotación génica. Ese 8 % restante no se cerró hasta 2022, cuando el Consorcio Telómero a Telómero (T2T), creado en 2019, publicó en Science la primera secuencia sin huecos de un genoma humano: 3055 millones de pares de bases que incluían los 22 autosomas y el cromosoma X. Faltaba todavía el cromosoma Y, el más difícil de resolver por su alto contenido en secuencias repetidas, que se completó por separado en 2023.

El programa ELSI: presupuesto para pensar en las consecuencias

Desde su formulación en 1988, el proyecto reservó una parte de su presupuesto (inicialmente el 3 %, ampliado después al 5 % por mandato legislativo) al estudio de las implicaciones éticas, legales y sociales de conocer el genoma humano, un programa conocido por sus siglas en inglés, ELSI. No existía precedente de una inversión así en una empresa científica de esta envergadura. Fue una novedad real. De ahí salieron, entre otras cosas, la decisión de secuenciar ADN de donantes anónimos en lugar del de una sola persona identificable y las primeras propuestas de legislación sobre privacidad genética, varias de las cuales siguen vigentes.

Preguntas frecuentes

¿Existe hoy un genoma humano de referencia completo al cien por cien?

Sí, desde 2022 para los 22 autosomas y el cromosoma X, y desde 2023 también para el cromosoma Y, gracias al trabajo del Consorcio T2T. La secuencia de 2003, en cambio, dejaba sin resolver en torno al 8 % del material genético.

¿Por qué se dice que la carrera con Celera Genomics fue más aparente que real?

Porque ambos equipos, pese a competir en público, dependían el uno del otro: Celera necesitaba el mapa físico elaborado por el consorcio público para situar sus fragmentos, y el consorcio se benefició de la presión competitiva para acelerar su calendario. Investigadores que vivieron aquel proceso, como el genetista español Lluís Montoliu, han descrito esos años como una colaboración disfrazada de rivalidad antes que como una batalla auténtica.

¿Cuántos países formaron el consorcio público?

Seis: Estados Unidos, Reino Unido, Francia, Alemania, Japón y China, coordinados a través de institutos como el Sanger de Cambridge.

¿Sirvió de algo secuenciar antes organismos como la levadura?

Sí. Permitió depurar las técnicas de mapeo y secuenciación a menor escala y menor coste, antes de aplicarlas a un genoma miles de veces mayor.

Referencias

1. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Proyecto del Genoma Humano. Glosario de genética. Disponible en: genome.gov
2. NHGRI. Consorcio Internacional Completa el Proyecto Genoma Humano. Disponible en: genome.gov
3. NHGRI. Breve historia del Proyecto del Genoma Humano. Disponible en: genome.gov
4. NHGRI. Telomere-to-Telomere (T2T). Disponible en: genome.gov
5. Nurk S, et al. The complete sequence of a human genome. Science. 2022;376:44-53. Disponible en: science.org