Factor de necrosis tumoral beta

Qué es el factor de necrosis tumoral beta

El factor de necrosis tumoral beta, abreviado TNF-β (del inglés tumor necrosis factor beta), es una proteína de la superfamilia del TNF estrechamente emparentada con el factor de necrosis tumoral alfa, pero con un origen celular, una historia y unas funciones propias. En la nomenclatura contemporánea se prefiere el nombre de linfotoxina alfa (LT-α), que refleja mejor su procedencia linfocitaria; ambos términos se consideran sinónimos en la literatura médica.

La molécula fue descrita en 1968 por Gale Granger, de la Universidad de California en Irvine, quien observó que los linfocitos activados producían una sustancia capaz de destruir células en cultivo. La llamó lymphotoxin. Años después, al comprobarse su parentesco estructural con el TNF-α, pasó a denominarse TNF-β. Sin embargo, el descubrimiento posterior de otra molécula relacionada (la linfotoxina beta, LT-β) llevó a la comunidad científica a reclasificar el antiguo TNF-β como linfotoxina alfa y a reservar el nombre «TNF» preferentemente para el TNF-α. La denominación clásica de TNF-β, no obstante, sigue siendo habitual en los textos divulgativos y en la práctica clínica.

Estructura y formas moleculares

El gen que codifica el TNF-β es el LTA, situado en el cromosoma 6 humano, muy cerca del gen del TNF-α y dentro de la región del complejo principal de histocompatibilidad. La proteína funcional se ensambla en trímeros, y puede adoptar dos configuraciones. Como homotrímero soluble (tres moléculas de LT-α idénticas), circula por los líquidos corporales y se une a los mismos receptores que el TNF-α: TNFR1 y TNFR2. Existe también una forma anclada a la membrana celular, el complejo LT-α1β2, en el que una molécula de LT-α se combina con dos de linfotoxina beta (LT-β); este heterocomplejo reconoce un receptor distinto, el receptor de linfotoxina beta (LTβR), que no activan ni el TNF-α ni el LT-α soluble.

Esa doble vida molecular explica que el TNF-β comparta con el TNF-α algunos efectos inflamatorios (a través de TNFR1 y TNFR2) y posea, al mismo tiempo, funciones exclusivas ligadas a la señalización por LTβR.

Organogénesis linfoide y funciones inmunitarias

La función más característica del TNF-β se manifiesta durante el desarrollo embrionario y a lo largo de la vida posnatal: la formación y el mantenimiento de los órganos linfoides secundarios. Los experimentos en modelos animales carentes del gen LTA muestran que, sin TNF-β, el organismo no desarrolla ganglios linfáticos, las placas de Peyer del intestino no se forman y la arquitectura del bazo resulta desorganizada. La consecuencia funcional es una capacidad muy disminuida para montar respuestas inmunitarias adaptativas eficaces, especialmente la producción de anticuerpos de alta afinidad en los centros germinales.

A través de la forma soluble, el TNF-β participa también en la defensa frente a infecciones, sobre todo virales, y en la vigilancia frente a células tumorales. Fue precisamente esa capacidad citotóxica la que originó su inclusión inicial en la familia del «factor de necrosis tumoral». Pero su peso biológico reside, sobre todo, en la organización estructural del sistema inmunitario, un territorio que no comparte con su molécula hermana.

En contextos patológicos, la señalización sostenida por LTβR se ha vinculado a la aparición de las llamadas estructuras linfoides terciarias: agrupaciones de linfocitos que se forman en tejidos crónicamente inflamados (articulaciones en la artritis reumatoide, mucosa intestinal en la enfermedad inflamatoria intestinal, por ejemplo) y que pueden contribuir a perpetuar la respuesta inmunitaria local.

Diferencias con el TNF-α

El TNF-α lo producen fundamentalmente los macrófagos activados y es el mediador central de la inflamación aguda. El TNF-β, en cambio, procede de los linfocitos T y B activados y su papel predominante tiene que ver con la arquitectura linfoide. Desde el punto de vista terapéutico, la diferencia es llamativa: frente a la amplia gama de fármacos anti-TNF-α aprobados para enfermedades autoinmunes, no existen en la actualidad tratamientos específicos dirigidos al sistema de la linfotoxina que hayan alcanzado la práctica clínica habitual, aunque varias moléculas se encuentran en investigación.

Preguntas frecuentes

Por qué al TNF-β se le llama también linfotoxina alfa

Porque el nombre original de la molécula, acuñado en 1968 por Granger, fue «linfotoxina», en referencia a su origen linfocitario. Cuando se descubrió una segunda molécula de la misma familia (la linfotoxina beta), la primera pasó a llamarse linfotoxina alfa para diferenciarlas. El nombre TNF-β, que se le asignó transitoriamente al comprobarse su parentesco con el TNF-α, ha ido cayendo en desuso en la literatura especializada.

Comparten receptores el TNF-α y el TNF-β

Sí, parcialmente. La forma soluble del TNF-β (homotrímero de LT-α) se une a TNFR1 y TNFR2, los mismos receptores del TNF-α. La forma de membrana (complejo LT-α1β2), en cambio, activa un receptor propio, el LTβR, que el TNF-α no reconoce.

Qué ocurre si falta el TNF-β

Los modelos animales sin gen LTA nacen sin ganglios linfáticos, carecen de placas de Peyer y presentan un bazo estructuralmente desorganizado. Aunque pueden sobrevivir, su capacidad para generar respuestas inmunitarias adaptativas se resiente de forma considerable.

Referencias

1. Ruddle NH. Lymphotoxin and TNF: how it all began, a tribute to the travelers. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2014;25(2):83-89.
2. Tumanov AV et al. Distinct role of surface lymphotoxin expressed by B cells in the organization of secondary lymphoid tissues. Immunity. 2002;17(2):239-250.
3. Ware CF. Network communications: lymphotoxins, LIGHT, and TNF. Annual Review of Immunology. 2005;23:787-819.
4. Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell. 2001;104(4):487-501.