Factor de necrosis tumoral alfa

Qué es el factor de necrosis tumoral alfa

El factor de necrosis tumoral alfa, habitualmente abreviado como TNF-α (del inglés tumor necrosis factor alpha), es una proteína de señalización del sistema inmunitario que pertenece al grupo de las citocinas. Su nombre procede de la observación original que le dio identidad: la capacidad de provocar necrosis hemorrágica en ciertos tumores experimentales. El término combina el latín tumor ('hinchazón'), el griego νέκρωσις (nékrosis, 'muerte del tejido', de νεκρός, 'muerto') y el latín factor ('el que hace').

En 1975, Elizabeth Carswell y Lloyd Old, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, identificaron en el suero de ratones tratados con endotoxina bacteriana una sustancia capaz de destruir células tumorales. La denominaron tumor necrosis factor. De forma independiente, una década después, Bruce Beutler y Anthony Cerami demostraron que esa misma molécula era idéntica a la «cachectina», una proteína responsable del adelgazamiento extremo (caquexia) observado en infecciones crónicas y en el cáncer avanzado. Aquel hallazgo unificó dos líneas de investigación que parecían independientes.

Desde el punto de vista genético, el TNF-α está codificado por el gen TNF (también denominado TNFSF2), localizado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), dentro de la región del complejo principal de histocompatibilidad. Se sintetiza como una proteína transmembrana de 233 aminoácidos y 26 kDa. La enzima convertidora TACE (ADAM17) escinde la porción extracelular y libera la forma soluble de 17 kDa, que se agrupa en trímeros para ejercer su actividad biológica.

Células productoras y receptores

Los macrófagos activados son la fuente principal de TNF-α, aunque también lo secretan monocitos, linfocitos T, células dendríticas, mastocitos, células NK y, en menor medida, adipocitos y fibroblastos. El estímulo más potente para su liberación es el lipopolisacárido de las bacterias gramnegativas, si bien también responden a otros productos microbianos, a complejos inmunitarios y a señales de daño tisular.

La señalización del TNF-α se canaliza a través de dos receptores de membrana: el TNFR1 (p55 o CD120a), expresado en prácticamente todas las células nucleadas del organismo, y el TNFR2 (p75 o CD120b), cuya distribución se restringe sobre todo a células inmunitarias y endoteliales. TNFR1 contiene un dominio de muerte intracelular que puede activar tanto vías de supervivencia celular (a través del factor nuclear NF-κB) como vías de muerte programada (apoptosis). El resultado depende del contexto celular, de los cofactores presentes y de la intensidad de la señal. TNFR2 carece de dominio de muerte y promueve preferentemente proliferación y supervivencia celular.

Papel en la respuesta inmunitaria e inflamatoria

Cuando un patógeno franquea las barreras del organismo, los macrófagos tisulares lo reconocen y liberan TNF-α en cuestión de minutos. Esta liberación temprana pone en marcha una cascada de eventos: el endotelio vascular local expresa moléculas de adhesión que facilitan la llegada de neutrófilos y monocitos al foco de infección, se activa la producción de otras citocinas (interleucina-1, interleucina-6) y se estimula la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado. El TNF-α actúa, en ese sentido, como un director de orquesta de la respuesta inflamatoria inicial.

En concentraciones moderadas y localizadas, estos efectos resultan protectores. Facilitan la eliminación del agente agresor y la reparación del tejido dañado. El problema aparece cuando la producción de TNF-α se descontrola: una liberación masiva a la circulación sistémica puede provocar vasodilatación generalizada, caída de la presión arterial, coagulación intravascular diseminada y fracaso multiorgánico, un cuadro clínico que se observa en las formas graves de sepsis.

Formas transmembrana y soluble

Conviene distinguir las dos formas en las que existe el TNF-α, porque sus funciones no son idénticas. La forma transmembrana (tmTNF-α, 26 kDa) permanece anclada a la superficie de la célula productora y actúa sobre células vecinas por contacto directo; activa con eficacia tanto TNFR1 como TNFR2. La forma soluble (sTNF-α, 17 kDa), generada tras el corte por TACE, circula como homotrímero y señaliza preferentemente a través de TNFR1.

Esta distinción tiene consecuencias prácticas. Algunos de los efectos beneficiosos del TNF-α (defensa antimicrobiana local, organización de granulomas para contener micobacterias) dependen en buena medida de la forma transmembrana, mientras que los efectos sistémicos potencialmente dañinos corren a cargo, sobre todo, de la forma soluble liberada masivamente al torrente sanguíneo.

Relación con el factor de necrosis tumoral beta

El TNF-α y el factor de necrosis tumoral beta (TNF-β, hoy denominado linfotoxina alfa o LT-α) comparten receptores (TNFR1 y TNFR2) y presentan alrededor de un 30 % de homología en su secuencia de aminoácidos. Pertenecen a la misma superfamilia de proteínas, pero su origen celular y su papel biológico predominante difieren de forma notable. Mientras que el TNF-α procede fundamentalmente de los macrófagos y protagoniza la respuesta inflamatoria aguda, la linfotoxina alfa la producen los linfocitos y participa sobre todo en la formación y el mantenimiento de los órganos linfoides secundarios (ganglios, bazo, placas de Peyer).

El gen de ambas moléculas se localiza en regiones vecinas del cromosoma 6, dentro del complejo mayor de histocompatibilidad. Esta proximidad física y funcional ha hecho que durante décadas se les considerara «miembros hermanos» de un sistema de señalización compartido, pero la investigación posterior ha revelado funciones lo bastante diferenciadas como para tratarlos de forma independiente.

Preguntas frecuentes

De dónde viene el nombre «factor de necrosis tumoral»

Del experimento original de Carswell y Old en 1975: inyectaron endotoxina bacteriana a ratones previamente sensibilizados con BCG y observaron que el suero de esos animales contenía una sustancia capaz de provocar la necrosis hemorrágica de tumores trasplantados. La llamaron tumor necrosis factor. El apelativo ha perdurado, aunque hoy se sabe que sus funciones principales no se limitan en absoluto a la destrucción de tumores.

Son lo mismo el TNF-α y la cachectina

Sí. En 1985 Beutler y Cerami demostraron que la molécula que ellos habían identificado como responsable de la pérdida de peso y la depleción lipídica en infecciones crónicas (a la que llamaron cachectina) era la misma proteína descrita antes como factor de necrosis tumoral. Los dos nombres convivieron durante algunos años, pero el uso ha consolidado la denominación TNF-α.

Qué diferencia hay entre TNF-α y TNF-β

Comparten receptores y cierta homología estructural, pero su origen celular, su regulación y su papel biológico predominante son distintos. El TNF-α lo producen sobre todo los macrófagos y es el mediador central de la inflamación aguda; el TNF-β (linfotoxina alfa) lo secretan los linfocitos y resulta clave para el desarrollo de los órganos linfoides secundarios. La entrada correspondiente al factor de necrosis tumoral beta desarrolla estas diferencias con mayor detalle.

Por qué se le añade «alfa» al nombre

Cuando se clonaron los genes en 1984 y se comprobó que el factor de necrosis tumoral y la linfotoxina eran proteínas distintas pero emparentadas, se decidió distinguirlas con las letras griegas: α para la molécula producida por los macrófagos (la descrita originalmente como TNF) y β para la linfotoxina. En la práctica clínica actual, cuando se dice «TNF» a secas, se sobreentiende TNF-α.

Referencias

1. National Library of Medicine (NIH). Discovery of Tumor Necrosis Factor (TNF) and Identification of the Potential of Anti-TNF Antibodies. PMC, 2015.
2. Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell. 2001;104(4):487-501.
3. Aggarwal BB. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nature Reviews Immunology. 2003;3(9):745-756.
4. Idriss HT, Naismith JH. TNF alpha and the TNF receptor superfamily: structure-function relationship(s). Microscopy Research and Technique. 2000;50(3):184-195.