Factor de coagulación VIII

Qué es el factor VIII

El factor VIII es una proteína de gran tamaño (unos 280 kDa en su forma madura) codificada por un gen situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq28). Su síntesis tiene lugar fundamentalmente en las células endoteliales sinusoidales del hígado, aunque otros tejidos como el bazo, el riñón y el pulmón contribuyen en menor proporción. Una vez secretado al plasma, el factor VIII no circula libre: se une de forma no covalente al factor de von Willebrand (FvW), que lo protege de la degradación proteolítica prematura y prolonga su vida media plasmática hasta unas 8 a 12 horas.

Desde el punto de vista estructural, el factor VIII comparte con el factor V la misma organización en dominios A1-A2-B-A3-C1-C2, consecuencia de un ancestro génico común. Igual que el factor V, el factor VIII carece de actividad enzimática propia y actúa estrictamente como cofactor dentro de un complejo multiproteico que amplifica la generación de trombina.

Activación y función en el complejo de tenasa intrínseca

Para ejercer su función, el factor VIII necesita separarse del FvW y ser escindido por la trombina (o, en menor grado, por el factor Xa). La proteólisis genera el factor VIIIa, compuesto por las cadenas A1, A2 y A3-C1-C2 unidas por interacciones dependientes de calcio. El factor VIIIa se ensambla entonces con el factor IXa sobre la superficie fosfolipídica de las plaquetas activadas para formar el complejo de tenasa intrínseca. Este complejo activa el factor X con una eficiencia unas 200.000 veces superior a la del factor IXa actuando en solitario.

La inactivación del factor VIIIa se produce por dos mecanismos complementarios: la disociación espontánea de la subunidad A2 (que es rápida) y la proteólisis por la proteína C activada, que corta la cadena pesada en posiciones específicas. Ambos mecanismos limitan la duración de la actividad procoagulante y evitan que la coagulación se extienda más allá del lugar de la lesión.

Hemofilia A y relevancia clínica del factor VIII

La hemofilia A es un trastorno hemorrágico hereditario ligado al cromosoma X que afecta aproximadamente a 1 de cada 5.000 varones nacidos vivos. Dado el patrón de herencia, los varones (que poseen un solo cromosoma X) manifiestan la enfermedad cuando portan la mutación, mientras que las mujeres heterocigotas son generalmente portadoras asintomáticas, aunque algunas presentan niveles de factor VIII lo bastante bajos como para producir sangrado clínico.

Se han descrito más de 3.000 mutaciones diferentes en el gen F8 que causan hemofilia A. La más frecuente es la inversión del intrón 22, responsable de cerca del 40 % de los casos graves. La gravedad se clasifica según la actividad residual del factor VIII en el plasma: grave (menos del 1 %), moderada (entre el 1 % y el 5 %) y leve (entre el 5 % y el 40 %). Las formas graves se manifiestan con sangrados espontáneos en articulaciones y músculos desde la primera infancia.

Nota histórica

La hemofilia se reconoce como entidad clínica desde la Antigüedad (el Talmud babilónico ya recoge la observación de sangrados hereditarios en varones), pero la identificación del factor VIII como proteína deficitaria data de la década de 1950. El término globulina antihemofílica se acuñó para describir la fracción del plasma capaz de corregir el defecto de coagulación. Durante los años setenta y ochenta del siglo pasado, la contaminación de concentrados plasmáticos de factor VIII con los virus del VIH y la hepatitis C constituyó una de las crisis sanitarias más graves asociadas a productos hemoderivados, un episodio que impulsó el desarrollo de factores recombinantes fabricados mediante ingeniería genética.

Preguntas frecuentes

¿Por qué el factor VIII necesita unirse al factor de von Willebrand?

Sin esa unión, el factor VIII se degrada con rapidez en el plasma y su vida media se reduce a menos de dos horas. El FvW funciona como una proteína transportadora que lo estabiliza y lo lleva hasta el lugar donde se necesita.

¿Es la hemofilia A lo mismo que la enfermedad real?

No exactamente. La llamada enfermedad real, atribuida durante más de un siglo a la hemofilia A, resultó ser en realidad hemofilia B (deficiencia de factor IX). Estudios de ADN realizados en 2009 sobre los restos de la familia del zar Nicolás II confirmaron que la mutación portada por los descendientes de la reina Victoria afectaba al gen F9, no al F8.

¿En qué se diferencia la hemofilia A de la enfermedad de von Willebrand?

La enfermedad de von Willebrand se debe a un déficit o disfunción del FvW, mientras que en la hemofilia A el problema radica en el propio factor VIII. Como el FvW protege al factor VIII, algunos tipos de enfermedad de von Willebrand cursan también con niveles bajos de factor VIII, lo que puede generar confusión diagnóstica.

Referencias

1. MedlinePlus. Hemofilia. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/hemophilia.html
2. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Bleeding Disorders: Diagnosis. National Institutes of Health. Disponible en: https://www.nhlbi.nih.gov/health/bleeding-disorders/diagnosis
3. Manual MSD, versión para profesionales. Resistencia del factor V a la proteína C activada (PCa). Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es/professional
4. Federación Mundial de Hemofilia (WFH). Directrices para el tratamiento de la hemofilia, 3.ª edición. Disponible en: https://www.wfh.org