Estilbenos

Qué son los estilbenos

Desde el punto de vista químico, los estilbenos comparten un esqueleto formado por dos anillos fenólicos unidos por un puente de dos carbonos. Esa geometría se parece lo bastante al estradiol (el principal estrógeno natural) como para unirse a los receptores estrogénicos y activarlos, pese a no pertenecer a la familia de los esteroides.

El término "estilbeno" procede del griego στίλβειν (stílbein, "brillar"), en alusión a la luminiscencia de los cristales del compuesto puro observada por los químicos del siglo XIX. El sufijo colectivo "estilbenos" designa al conjunto de derivados sintéticos y naturales que conservan esa estructura bifenílica. No todos los estilbenos son sintéticos: el resveratrol, presente en la piel de la uva, los arándanos y las moras, también pertenece a esta familia química, aunque su actividad estrogénica es muy débil comparada con la de los derivados farmacológicos.

El dietilestilbestrol y su contexto histórico

En 1938, el bioquímico británico Edward Charles Dodds y su equipo sintetizaron el dietilestilbestrol (DES), un estilbeno con una potencia estrogénica oral muy superior a la de los estrógenos naturales, que se degradaban rápidamente al pasar por el hígado. El DES fue el primer estrógeno sintético no esteroideo eficaz por vía oral, y durante las décadas de 1940 y 1950 se prescribió ampliamente para prevenir abortos espontáneos y complicaciones del embarazo.

En 1971, un estudio publicado en The New England Journal of Medicine por Arthur Herbst vinculó la exposición intrauterina al DES con la aparición de adenocarcinoma de células claras de vagina en las hijas de las mujeres que lo habían tomado durante la gestación. Ese hallazgo condujo a la retirada del fármaco para su uso obstétrico en Estados Unidos y a restricciones progresivas en otros países. El caso del DES se convirtió en un hito de la farmacovigilancia y de la comprensión de los efectos transgeneracionales de los disruptores endocrinos.

Mecanismo de acción y afinidad por los receptores

Los estilbenos con actividad estrogénica se unen a los receptores de estrógeno alfa (ERα) y beta (ERβ), localizados en el núcleo celular. Una vez activados, estos receptores actúan como factores de transcripción: se unen a secuencias específicas del ADN y modulan la expresión de genes implicados en la proliferación celular, la diferenciación tisular y el metabolismo óseo, entre otros procesos.

La biodisponibilidad oral del DES superaba con creces la del estradiol porque resistía la conjugación hepática de primer paso, un rasgo que compartían otros estilbenos sintéticos como el hexestrol y el dienestrol. Esa misma resistencia metabólica explica por qué pequeñas cantidades del compuesto podían permanecer activas en el organismo durante períodos prolongados, lo que contribuía a su eficacia terapéutica pero también a su potencial tóxico acumulativo.

Estilbenos naturales y fitoestrógenos

No todos los compuestos con esqueleto de estilbeno proceden de la síntesis en laboratorio. El resveratrol (3,5,4'-trihidroxiestilbeno) es un polifenol que la vid y otras plantas producen como defensa frente a infecciones fúngicas. Su capacidad de unión al receptor estrogénico es muy baja en comparación con el DES, y su interés farmacológico se ha centrado más en sus posibles propiedades antioxidantes que en su actividad hormonal.

La pterostilbena, presente en los arándanos, es otro estilbeno natural que ha suscitado investigación preclínica. Conviene no confundir los estilbenos naturales con las isoflavonas (derivados de la soja, la familia más conocida de fitoestrógenos), que comparten la propiedad de interactuar con los receptores estrogénicos pero pertenecen a un grupo químico distinto.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre estilbeno?

Del griego στίλβειν (stílbein, "brillar"). Los primeros cristales purificados del compuesto base exhibían una luminiscencia característica que llamó la atención de los químicos del siglo XIX.

¿Los estilbenos son lo mismo que los estrógenos?

No. Los estrógenos naturales (estradiol, estrona, estriol) son hormonas esteroideas. Los estilbenos son compuestos no esteroideos que, por su forma molecular, imitan la acción de los estrógenos al unirse a los mismos receptores. Esa imitación puede ser potente (como en el caso del dietilestilbestrol) o muy tenue (como ocurre con el resveratrol).

¿Por qué se retiró el dietilestilbestrol?

En 1971 se demostró que las hijas de mujeres expuestas al DES durante el embarazo tenían un riesgo aumentado de desarrollar un tipo raro de cáncer vaginal. El hallazgo, publicado por Arthur Herbst, llevó a la retirada del fármaco para uso obstétrico y convirtió el caso en un referente de la farmacovigilancia y de los efectos transgeneracionales de las sustancias hormonales.

¿El resveratrol es un estilbeno?

Sí. Químicamente, el resveratrol comparte el esqueleto bifenílico de los estilbenos. Su actividad estrogénica es, sin embargo, muy débil, y el interés científico en él se ha orientado sobre todo hacia sus posibles efectos antioxidantes y cardioprotectores en estudios experimentales.

Referencias

1. Manual MSD (versión para profesionales). Estrógenos conjugados / sintéticos.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Exposición al dietilestilbestrol (DES). MedlinePlus.
3. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Dietilestilbestrol (DES) y el cáncer. NIH.
4. Real Academia Española. Estilbeno. Diccionario de la lengua española.