Enfermedad de Leigh

Qué es la enfermedad de Leigh

Denis Archibald Leigh (1915-1998), neuropatólogo británico, publicó en 1951 la descripción anatomopatológica de un lactante de siete meses con un cuadro neurológico progresivo y letal. El estudio post mortem reveló áreas de necrosis espongiforme con proliferación vascular y gliosis en el tronco encefálico y los ganglios basales, un patrón que recordaba a la encefalopatía de Wernicke del adulto pero sin la carencia de tiamina que la explica. Ese parecido histológico orientó durante años la investigación hacia un defecto metabólico energético, y en 1977 se estableció por primera vez la asociación con una disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial.

El nombre de Leigh se consolidó como epónimo del síndrome, aunque hoy se sabe que bajo esa etiqueta se agrupan defectos en decenas de genes distintos, tanto del ADN mitocondrial como del genoma nuclear, que convergen en un mismo patrón de daño neurológico.

Bases genéticas y heterogeneidad molecular

La causa subyacente más frecuente es un defecto en la fosforilación oxidativa (sistema OXPHOS), pero las mutaciones responsables se reparten entre más de 100 genes. Entre el 10 y el 40 % de los casos se deben a mutaciones del ADN mitocondrial (herencia materna); el resto involucra genes nucleares de herencia autosómica recesiva o, más raramente, ligada al cromosoma X. Los complejos I, IV y V de la cadena respiratoria son los más frecuentemente afectados, aunque también se han documentado defectos en el complejo del piruvato deshidrogenasa y en la coenzima Q10.

Esa dispersión genética tiene una consecuencia práctica inmediata: dos pacientes con la misma presentación clínica pueden tener mutaciones en genes completamente diferentes, lo que complica tanto la confirmación del defecto como el asesoramiento genético familiar. El código OMIM 256000 recoge la forma nuclear, mientras que la forma mitocondrial (MILS, maternal inherited Leigh syndrome) figura bajo el OMIM 500017.

El patrón neuropatológico y sus consecuencias clínicas

Las lesiones se localizan en estructuras con alta demanda metabólica: ganglios basales (sobre todo putamen y núcleo caudado), tálamo, sustancia nigra, núcleos del tronco encefálico y, en algunos casos, cerebelo y médula espinal. La resonancia magnética muestra hiperintensidad bilateral y simétrica en secuencias T2 en esas regiones, un hallazgo muy sugestivo aunque no exclusivo de la enfermedad.

La presentación clínica habitual comienza entre los 3 y los 12 meses de vida, frecuentemente tras una infección banal o un período de ayuno. Los lactantes afectados muestran regresión psicomotora (pierden habilidades ya adquiridas), hipotonía que puede evolucionar a espasticidad, movimientos oculares anormales como nistagmo, y dificultades para la alimentación y la respiración. Las crisis convulsivas son frecuentes. El curso natural es progresivo y la mediana de supervivencia en series amplias se sitúa en torno a los 2,4 años, aunque existe una variabilidad enorme: algunos pacientes fallecen en semanas y otros sobreviven hasta la edad adulta con formas atenuadas.

Diferenciación con la encefalopatía de Wernicke

El parecido histológico que Denis Leigh observó entre las lesiones de su paciente y las de la encefalopatía de Wernicke no es casual. En la encefalopatía de Wernicke, la deficiencia de tiamina (vitamina B1) compromete las mismas vías energéticas mitocondriales que se alteran genéticamente en la enfermedad de Leigh, y el resultado es un patrón de necrosis en regiones cerebrales similares. La diferencia radica en la causa: adquirida y reversible con aporte de tiamina en Wernicke; genética y sin corrección posible del defecto enzimático de base en Leigh.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «enfermedad de Leigh»?

Del neuropatólogo británico Denis Archibald Leigh (1915-1998), que en 1951 publicó la descripción anatomopatológica del caso índice: un lactante con necrosis bilateral en ganglios basales y tronco encefálico.

¿Puede aparecer en adultos?

Sí, aunque con mucha menor frecuencia. Se han descrito formas de inicio tardío, incluso en la tercera o cuarta década de la vida, habitualmente asociadas a mutaciones con menor impacto sobre la función mitocondrial. La expresión clínica en adultos puede incluir parkinsonismo, distonía y alteraciones neuropsiquiátricas, lo que dificulta el reconocimiento del síndrome si no se piensa en él.

¿Cuántos genes pueden causar la enfermedad?

Más de 100. Eso convierte a la enfermedad de Leigh en uno de los trastornos neurogenéticos con mayor heterogeneidad de locus. La lista sigue creciendo a medida que las técnicas de secuenciación masiva identifican nuevas variantes patogénicas.

Referencias

1. Orphanet. Síndrome de Leigh.
2. Online Mendelian Inheritance in Man. Leigh Syndrome, Nuclear; NULS. OMIM 256000.
3. Federación Española de Enfermedades Raras. Síndrome de Leigh. FEDER.
4. Schubert Baldo M, Vilarinho L. Molecular basis of Leigh syndrome: a current look. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):31.