Endolisosoma

Qué es el endolisosoma

El nombre resulta de la contracción de endosoma y lisosoma, los dos orgánulos que participan en su formación. El prefijo endo- procede del griego ἔνδον (éndon, «dentro»); lisosoma, de λύσις (lýsis, «disolución, ruptura») y σῶμα (sōma, «cuerpo»): un «cuerpo de disolución». El concepto de endolisosoma se consolidó a finales de los años noventa, cuando los trabajos de J. Paul Luzio y colaboradores en la Universidad de Cambridge demostraron que los lisosomas densos no son el compartimento final de digestión, sino más bien gránulos de almacenamiento de hidrolasas ácidas que solo se activan al fusionarse con los endosomas tardíos.

Esa idea cambió la visión clásica del tráfico endocítico. Hasta entonces se asumía que las macromoléculas endocitadas viajaban linealmente desde el endosoma temprano al tardío y de ahí al lisosoma, donde eran degradadas. Los datos de Luzio (publicados en el Journal of Cell Science en el año 2000) plantearon un modelo diferente: el lisosoma se fusiona con el endosoma tardío, se forma un endolisosoma donde realmente ocurre la hidrólisis, y después el lisosoma se reforma por condensación del contenido residual.

Formación y ciclo del endolisosoma

La fusión entre endosoma tardío y lisosoma puede ser completa o transitoria (lo que se denomina kiss-and-run, una fusión breve que permite el intercambio parcial de contenidos sin mezcla total de membranas). En cualquiera de los dos casos, el resultado es un compartimento con propiedades intermedias entre ambos orgánulos: pH ácido (entre 4,5 y 5,5), presencia de hidrolasas activas (catepsinas, fosfatasas ácidas, lipasas) y marcadores de membrana tanto endosomales como lisosomales.

Un hallazgo que sorprendió al campo fue el de Bright, Davis y Luzio en 2016: utilizando sustratos fluorescentes permeables a la membrana, demostraron que los endolisosomas son los principales sitios de actividad hidrolasa en la célula, mientras que los lisosomas terminales (los densos, cargados de enzimas pero sin contenido endocítico reciente) son, paradójicamente, poco activos y no acumulan sondas acidotrópicas. Los lisosomas terminales funcionarían, según este modelo, como reservorios enzimáticos que se reactivan cíclicamente al fusionarse con nuevos endosomas tardíos.

Regulación del tráfico endolisosómico

El movimiento y la fusión de endosomas tardíos y lisosomas dependen de una maquinaria molecular compleja. Las GTPasas de la familia Rab (especialmente Rab7) y las proteínas del complejo HOPS (homotypic fusion and vacuole protein sorting) coordinan el acoplamiento y la fusión de membranas. El complejo BORC (BLOC-one-related complex), descubierto en 2015, regula el posicionamiento espacial de los endolisosomas dentro de la célula: cuando sus componentes se inactivan, estos orgánulos se acumulan en la región perinuclear y dejan de desplazarse hacia la periferia.

Esa distribución espacial no es un detalle menor. En condiciones de ayuno o estrés celular, los endolisosomas tienden a concentrarse junto al núcleo, lo que favorece la degradación y la señalización de escasez nutricional a través de mTORC1. Cuando la célula dispone de nutrientes suficientes, el desplazamiento hacia la periferia facilita funciones como la reparación de membrana, la secreción de exosomas y la formación de protrusiones celulares.

Relevancia biomédica

La vía endolisosómica es una diana de interés creciente en investigación biomédica. Numerosos virus (entre ellos los de las familias Filoviridae y Arenaviridae) explotan el pH ácido del endolisosoma para activar la fusión de su envoltura con la membrana del orgánulo y liberar su material genético al citoplasma. En enfermedades de depósito lisosómico, como la enfermedad de Gaucher o la de Niemann-Pick, la acumulación de sustratos no degradados afecta directamente al ciclo endolisosoma-lisosoma.

La investigación en terapia génica y en formulaciones de ARN mensajero ha puesto el foco en el escape endolisosómico: conseguir que las nanopartículas lipídicas liberen su carga al citoplasma antes de que las hidrolasas del endolisosoma la destruyan es uno de los retos centrales del diseño de vacunas y tratamientos basados en ácidos nucleicos.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra endolisosoma?

De la contracción de endosoma (del griego ἔνδον, «dentro», y σῶμα, «cuerpo») y lisosoma (de λύσις, «disolución», y σῶμα). El término se acuñó para describir el orgánulo híbrido que se forma cuando ambos compartimentos se fusionan.

¿Es lo mismo un endolisosoma que un lisosoma?

No. El lisosoma en sentido estricto es un compartimento denso, cargado de hidrolasas, pero que según datos recientes no es el sitio principal de digestión activa. El endolisosoma es el compartimento híbrido, formado por fusión del lisosoma con un endosoma tardío, donde realmente se degradan las macromoléculas. Tras la digestión, el lisosoma se regenera a partir del endolisosoma.

¿Qué es el escape endolisosómico?

Es el proceso por el que una molécula (un fármaco, un ácido nucleico empaquetado en una nanopartícula, o el genoma de un virus) consigue salir del endolisosoma al citoplasma antes de ser degradada por las hidrolasas ácidas. Es un paso limitante en la eficacia de muchas terapias basadas en nanopartículas lipídicas.

Referencias

1. Luzio JP, Rous BA, Bright NA et al. Lysosome-endosome fusion and lysosome biogenesis. Journal of Cell Science, 2000; 113(9): 1515-1524.
2. Bright NA, Davis LJ, Luzio JP. Endolysosomes Are the Principal Intracellular Sites of Acid Hydrolase Activity. Current Biology, 2016; 26: 2233-2245.
3. Guardia CM, Bhatt T, Bhatt AS et al. Inhibition of endolysosome fusion increases exosome secretion. Journal of Cell Biology, 2023; 222(6).
4. Universidad de Vigo. La célula. Tráfico vesicular. Endosomas. Atlas de Histología Vegetal y Animal.