Dicumarol

Qué es el dicumarol

El dicumarol es un compuesto orgánico formado por dos moléculas de 4-hidroxicumarina unidas por un puente metilénico. Como todos los antagonistas de la vitamina K, actúa inhibiendo la enzima VKORC1, lo que impide la gamma-carboxilación de los factores de coagulación II, VII, IX y X. En la práctica clínica actual ha sido desplazado por la warfarina y el acenocumarol, derivados suyos con perfiles farmacocinéticos más predecibles.

El nombre refleja su estructura: dos (di-) unidades de cumarina. En la literatura anglosajona aparece como dicoumarol (con la segunda o) o bishydroxycoumarin, y en algunas fuentes veterinarias como melitoxina.

La enfermedad hemorrágica del trébol dulce

A principios del siglo XX, ganaderos de las praderas de Canadá y el norte de Estados Unidos observaron que sus reses morían desangradas después de procedimientos menores como el descornado o la castración. En 1924, el veterinario canadiense Frank Schofield estableció la conexión: los animales afectados habían consumido heno de trébol dulce almacenado en malas condiciones. Lee Roderick, en Dakota del Norte, confirmó poco después que la sangre de esos animales presentaba un defecto en la protrombina.

Nadie sabía aún qué sustancia del heno podrido provocaba las hemorragias. El misterio permaneció sin resolver hasta un sábado de febrero de 1933, cuando un ganadero de Wisconsin llamado Ed Carlson condujo más de 300 kilómetros bajo una tormenta de nieve hasta la Universidad de Wisconsin, cargando una vaca muerta y un recipiente con sangre incoagulable. Llegó al edificio de bioquímica, donde solo quedaban dos personas trabajando fuera de horario: el profesor Karl Paul Link y su estudiante Eugen Wilhelm Schoeffel.

Cinco años para seis miligramos

Link encomendó la tarea de aislar el agente hemorrágico a su doctorando Harold A. Campbell. El proceso resultó extraordinariamente lento. Campbell desarrolló un bioensayo en conejos para rastrear la actividad anticoagulante a través de fracciones sucesivas del extracto, y en 1939, tras cinco años de fraccionamiento, logró cristalizar 6 miligramos de un compuesto puro. La cantidad era minúscula, pero suficiente para determinar la fórmula molecular: C19H12O6.

Mark A. Stahmann tomó el relevo y, en apenas cuatro meses, extrajo 1,8 gramos de material recristalizado a partir de una cantidad masiva de trébol. Con ese material confirmaron la estructura: se trataba de la 3,3'-metilenbis-(4-hidroxicumarina). Lo bautizaron dicumarol, porque derivaba de la cumarina natural del trébol oxidada por hongos del género Penicillium. La síntesis química del compuesto verificó la identificación.

En 1941, el dicumarol se liberó para uso clínico gracias a la colaboración entre la Wisconsin Alumni Research Foundation y varios laboratorios farmacéuticos. El momento fue notable: ganó fama al ser utilizado para la profilaxis antitrombótica en la clínica Mayo y, años después, se empleó en el manejo del presidente Eisenhower antes de que la warfarina lo sustituyera como compuesto preferido.

Preguntas frecuentes

¿Por qué el dicumarol ya no se usa?

Su absorción oral es errática y su respuesta anticoagulante, impredecible. La warfarina, sintetizada a partir del mismo esqueleto químico, ofreció desde los años cincuenta un perfil farmacocinético más uniforme y una relación dosis-efecto más manejable. El dicumarol quedó relegado a la investigación y a la historia de la medicina.

¿Qué relación tiene el dicumarol con la cumarina del trébol dulce?

La cumarina es una sustancia amarga presente de forma natural en el trébol dulce y en muchas otras plantas (canela, lavanda, hierba de los bisontes). Por sí sola, la cumarina no tiene actividad anticoagulante. Cuando el heno se almacena húmedo, hongos del género Penicillium oxidan la cumarina y la transforman en dicumarol, que sí inhibe la coagulación. Los animales que comían ese heno enmohecido sufrían la enfermedad hemorrágica.

¿Cómo llevó el dicumarol al descubrimiento de la warfarina?

Entre 1940 y 1944, el laboratorio de Link sintetizó más de cien análogos del dicumarol buscando compuestos más potentes. El compuesto número 42 se seleccionó inicialmente como raticida (se patentó en 1948 con el nombre de warfarina), y solo en 1954 se aprobó para uso humano. Toda la familia de anticoagulantes cumarínicos que se usa hoy desciende de aquel primer aislamiento de 1941.

Referencias

1. Journal of Biological Chemistry. Hemorrhagic Sweet Clover Disease, Dicumarol, and Warfarin: the Work of Karl Paul Link.
2. Wisconsin Alumni Research Foundation. Of Rats and Men: Warfarin Becomes World Famous by 1955.
3. Science History Institute. A Study In Scarlet. 2023.
4. MedlinePlus en español. Anticoagulantes y antiplaquetarios.