Cofactor II de la heparina (HCII)

Qué es el cofactor II de la heparina

El HCII es una proteína de cadena única con una masa molecular de aproximadamente 66 kDa, codificada por el gen SERPIND1, localizado en el cromosoma 22q11.21. Circula en el plasma a una concentración cercana a 1,2 µM. A pesar de compartir homología estructural con la antitrombina (la otra gran serpina anticoagulante), el HCII se diferencia de ella en un aspecto capital: su espectro de inhibición es estrecho. Mientras que la antitrombina neutraliza múltiples serinoproteasas de la cascada de coagulación (trombina, factor Xa, IXa, XIa), el HCII actúa casi exclusivamente sobre la trombina y, en menor grado, sobre la meizotrombina.

El nombre «cofactor II de la heparina» se acuñó porque la proteína se identificó como un segundo inhibidor plasmático de la trombina cuya actividad se potenciaba por la heparina, en paralelo a la antitrombina (que durante años se denominó antitrombina III o cofactor I de la heparina). Sin embargo, el glicosaminoglicano más relevante para la activación fisiológica del HCII no es la heparina, sino el dermatán sulfato, un componente abundante de la pared vascular. Esa preferencia por el dermatán sulfato sugiere que el HCII desempeña su función antitrombótica de forma preferente en el propio lecho vascular, allí donde el endotelio se daña y el colágeno subendotelial expone glicosaminoglicanos al torrente sanguíneo.

Mecanismo de inhibición

Como toda serpina, el HCII posee un bucle reactivo expuesto (el denominado reactive center loop, RCL) que mimetiza un sustrato natural de la trombina. La trombina ataca ese bucle, escinde el enlace peptídico diana y queda atrapada covalentemente en el complejo serpina-proteasa: un mecanismo que la literatura describe como «sustrato suicida», porque la proteasa destruye su propia vía de escape al escindir el lazo.

La velocidad de la reacción en ausencia de glicosaminoglicanos es lenta, comparable a la inhibición basal de la trombina por la antitrombina sin heparina. El dermatán sulfato y la heparina aceleran el proceso por un mecanismo alostérico: al unirse al HCII, inducen un cambio conformacional que desplaza la cola ácida N-terminal de la proteína, exponiendo el RCL y aumentando la afinidad por la trombina. La cantidad de heparina necesaria para potenciar el HCII es unas veinte veces mayor que la requerida para activar la antitrombina, lo que sugiere que, en condiciones fisiológicas, el dermatán sulfato es el activador relevante y la heparina lo es solo a concentraciones farmacológicas.

Contexto en la hemostasia

El papel biológico exacto del HCII no está completamente esclarecido. Estudios en modelos animales han mostrado que los ratones carentes de HCII desarrollan trombosis carotídea más rápidamente tras una lesión oxidativa del endotelio y presentan mayor formación de neoíntima tras lesiones mecánicas arteriales. Esos datos apoyan la idea de que el HCII protege la pared vascular de la trombosis local, especialmente en zonas donde el dermatán sulfato subendotelial queda expuesto por una lesión.

En clínica, se han descrito casos aislados de déficit congénito de HCII asociados a trombofilia, aunque la evidencia es menos robusta que para el déficit de antitrombina. La concentración plasmática de HCII disminuye marcadamente en pacientes sépticos y apenas se modifica con el uso de dicumarínicos o heparina no fraccionada a dosis terapéuticas habituales.

Preguntas frecuentes

¿El cofactor II de la heparina es una coenzima?

No. El término «cofactor» en su nombre tiene un significado distinto al de la bioquímica enzimática. Aquí se emplea para indicar que la proteína actúa como mediador auxiliar en la inhibición de la trombina por la heparina, no como componente no proteico de una enzima.

¿En qué se diferencia de la antitrombina?

La antitrombina inhibe múltiples serinoproteasas de la coagulación y se activa principalmente por heparán sulfato y heparina. El HCII solo inhibe la trombina (y, débilmente, la meizotrombina) y su activador fisiológico es el dermatán sulfato. Además, la deficiencia de antitrombina tiene una asociación bien establecida con la trombosis venosa; la del HCII es mucho más rara y su significado clínico aún se investiga.

¿Qué es una serpina?

Las serpinas (serine protease inhibitors) son una superfamilia de proteínas que inhiben serinoproteasas mediante un mecanismo de trampa conformacional. Incluyen, entre otras, la antitrombina, la alfa-1-antitripsina, la alfa-2-antiplasmina y el propio HCII. Comparten un pliegue tridimensional característico con un bucle reactivo que la proteasa diana escinde, quedando atrapada irreversiblemente.

Referencias

1. Tollefsen DM. Vascular dermatan sulfate and heparin cofactor II. Prog Mol Biol Transl Sci. 2010;93:153-176.
2. Tollefsen DM, Majerus DW, Blank MK. Activation of heparin cofactor II by heparin and dermatan sulfate. J Biol Chem. 1982;257(5):2162-2169.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Coágulos de sangre. MedlinePlus en español.
4. Rossi EB, Duboscq CL, Kordich LC. Cofactor II de la heparina (HCII), un inhibidor de trombina cuyo rol fisiológico no está completamente esclarecido. Medicina (Buenos Aires). 1999;59(1):95-104.