Antidepresivo

Qué es un antidepresivo

El término antidepresivo designa cualquier sustancia farmacológica cuya acción principal consiste en aliviar o revertir los estados de depresión psíquica. La Real Academia Española lo define de forma escueta como aquello «que combate la depresión psíquica», y el uso sustantivado (un antidepresivo, los antidepresivos) se ha generalizado tanto en el lenguaje médico como en el habla cotidiana desde la segunda mitad del siglo XX.

Etimológicamente, la palabra se construye con el prefijo griego ἀντί (antí, "contra") y el adjetivo depresivo, derivado del latín deprimĕre ("presionar hacia abajo", "hundir"). En el latín médico tardío, depressio adquirió un sentido figurado referido al abatimiento anímico, y el prefijo anti- se consolidó en farmacología durante el siglo XX para nombrar categorías terapéuticas definidas por su diana (antiinflamatorio, antihipertensivo, antipsicótico). La primera documentación en español que recoge el Tesoro de los diccionarios históricos de la RAE data de 1965, en un tratado de patología médica.

Conviene precisar que la categoría no se limita a un solo mecanismo ni a una estructura química concreta. Bajo la etiqueta de antidepresivo se agrupan compuestos que actúan sobre la serotonina, la noradrenalina, la dopamina o varias de ellas simultáneamente, y también fármacos que operan por vías menos convencionales (receptores glutamatérgicos, melatoninérgicos). Lo que los une es el efecto clínico observado, no la ruta bioquímica.

Bases neuroquímicas del efecto antidepresivo

La hipótesis monoaminérgica de la depresión, formulada a mediados de la década de 1960 por Joseph Schildkraut y, de forma independiente, por Alec Coppen, propuso que los estados depresivos se asocian a un déficit funcional de monoaminas (serotonina, noradrenalina y, en menor medida, dopamina) en la hendidura sináptica. Esa hipótesis orientó durante décadas el diseño de fármacos antidepresivos: si el problema era un déficit de neurotransmisor disponible, la solución pasaba por aumentar su concentración en la sinapsis.

En condiciones normales, tras ser liberado por la neurona presináptica, el neurotransmisor actúa sobre los receptores postsinápticos y es retirado del espacio sináptico por un proceso de recaptación o degradado por enzimas como la monoaminooxidasa. Los antidepresivos interfieren en uno de esos dos pasos: bloquean el transportador que devuelve la monoamina a la neurona de origen, o inhiben la enzima que la degrada. El resultado neto es que la monoamina permanece más tiempo disponible en la hendidura.

La visión actual es considerablemente más compleja. Se sabe que el aumento agudo de monoaminas en la sinapsis se produce a las pocas horas de tomar el fármaco, pero el efecto clínico tarda semanas en manifestarse. Esa discrepancia temporal ha llevado a investigar procesos de adaptación neuronal a largo plazo (regulación a la baja de receptores postsinápticos, cambios en la plasticidad sináptica, participación del factor neurotrófico derivado del cerebro) que parecen explicar mejor la respuesta terapéutica. La hipótesis monoaminérgica sigue siendo un marco útil para clasificar los fármacos, pero hoy se considera una simplificación del mecanismo real.

Familias farmacológicas

La clasificación más extendida agrupa los antidepresivos según su mecanismo de acción principal sobre la neurotransmisión monoaminérgica.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Actúan bloqueando de forma preferente el transportador de serotonina en la membrana presináptica, lo que prolonga la permanencia de este neurotransmisor en la hendidura. Son los que se introdujeron más tarde en la práctica clínica (a partir de finales de los años ochenta) y su perfil de selectividad les confiere, en general, menos efectos indeseados que las familias más antiguas.

Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Comparten con los ISRS el bloqueo del transportador de serotonina, pero añaden la inhibición del transportador de noradrenalina. Esa acción dual amplía el espectro neuroquímico sobre el que intervienen.

Antidepresivos tricíclicos. Reciben ese nombre por su estructura molecular de tres anillos fusionados. Fueron los primeros antidepresivos de amplio uso clínico, a partir del hallazgo de la imipramina en 1957. Bloquean la recaptación de serotonina y noradrenalina de forma no selectiva, y además interactúan con receptores histamínicos, colinérgicos y adrenérgicos, lo que explica un abanico más amplio de efectos sobre el organismo.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). En lugar de bloquear la recaptación, estos fármacos inhiben la enzima que degrada las monoaminas, con lo que aumentan los niveles globales de serotonina, noradrenalina y dopamina. Su uso requiere precauciones alimentarias específicas (restricción de alimentos ricos en tiramina), un requisito que ha limitado su empleo en la práctica habitual.

Antidepresivos atípicos. Es un cajón de sastre que agrupa compuestos con mecanismos diferentes a los anteriores: algunos modulan receptores serotoninérgicos concretos, otros actúan sobre el sistema noradrenérgico y dopaminérgico sin inhibir la recaptación de serotonina, y los hay que interactúan con receptores melatoninérgicos. Su heterogeneidad hace que la denominación sea más un recurso de clasificación que una categoría farmacológica coherente.

Del hallazgo accidental a la psicofarmacología moderna

El descubrimiento de los antidepresivos no fue resultado de un diseño racional, sino de dos observaciones clínicas inesperadas en la década de 1950. La iproniazida, un fármaco desarrollado para la tuberculosis, producía en algunos pacientes ingresados en sanatorios una mejoría notable del estado de ánimo que iba más allá de la esperable por la propia mejoría de la infección. En 1952, varios clínicos documentaron ese efecto, y unos años después se comprobó que el fármaco inhibía la monoaminooxidasa. Nacía así la primera familia de antidepresivos.

Casi en paralelo, el psiquiatra suizo Roland Kuhn ensayaba un compuesto tricíclico (la imipramina) como posible sedante para pacientes psicóticos. No funcionó como sedante, pero Kuhn advirtió que los pacientes con cuadros depresivos experimentaban una mejoría franca. En 1957 publicó sus observaciones, y la imipramina se convirtió en el prototipo de los antidepresivos tricíclicos. Fue una época singular: dos familias farmacológicas con mecanismos completamente diferentes se descubrieron casi a la vez, ambas por serendipia.

La aparición de los ISRS en la década de 1980 representó un cambio de paradigma. No necesariamente porque fueran más eficaces, sino porque su mayor selectividad reducía los efectos no deseados de las familias anteriores. Ese perfil más favorable facilitó una expansión muy considerable de la prescripción de antidepresivos en las décadas siguientes.

Diferenciación con ansiolíticos y otros psicofármacos

La confusión más frecuente se da entre antidepresivos y ansiolíticos. Ambos pertenecen al campo de la psicofarmacología y en la práctica se prescriben a veces para cuadros que se solapan (ansiedad y depresión coexisten con frecuencia), pero sus mecanismos y sus tiempos de acción son diferentes. Los ansiolíticos, cuyo ejemplo más conocido son las benzodiazepinas, actúan potenciando la transmisión GABAérgica inhibitoria y producen un efecto casi inmediato. Los antidepresivos tardan semanas en alcanzar su efecto pleno porque dependen de procesos adaptativos neuronales más lentos.

Tampoco deben confundirse con los neurolépticos (o antipsicóticos), cuya acción principal se dirige al bloqueo de receptores dopaminérgicos en el contexto de los trastornos psicóticos. Ni con el litio, que se emplea como estabilizador del ánimo y cuyo mecanismo sigue siendo objeto de debate tras más de medio siglo de uso.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra antidepresivo?

Del prefijo griego ἀντί (antí, "contra") y el latín deprimĕre ("presionar hacia abajo"). El adjetivo depresivo, ya arraigado en medicina para describir el abatimiento anímico, recibió el prefijo anti- cuando aparecieron los primeros fármacos capaces de revertir ese estado, en la segunda mitad del siglo XX. En español, el primer registro académico documentado es de 1965.

¿Son lo mismo un antidepresivo y un ansiolítico?

No. Comparten campo (la psicofarmacología) y a veces se prescriben en cuadros que se superponen, pero actúan por vías bioquímicas distintas. El ansiolítico modifica la transmisión GABAérgica y suele producir un efecto rápido; el antidepresivo interviene sobre las monoaminas y necesita semanas para alcanzar su efecto completo.

¿Cómo se descubrieron los antidepresivos?

Por casualidad, en los dos casos fundacionales. La iproniazida, un fármaco contra la tuberculosis, mejoraba el ánimo de los pacientes ingresados en sanatorios a principios de los años cincuenta. Casi al mismo tiempo, Roland Kuhn observó que la imipramina, pensada inicialmente como sedante, aliviaba los cuadros depresivos. Ambos hallazgos, publicados entre 1952 y 1957, abrieron el camino a la psicofarmacología moderna.

¿Todos los antidepresivos actúan igual?

Depende de lo que se entienda por "igual". Todos modifican la neurotransmisión monoaminérgica de un modo u otro, pero las familias difieren en cuáles monoaminas afectan y en el mecanismo por el que lo hacen (bloqueo de recaptación, inhibición enzimática, modulación de receptores). Esas diferencias condicionan el perfil de efectos de cada grupo.

¿La hipótesis monoaminérgica explica toda la acción de los antidepresivos?

Ya no se considera suficiente. Sigue siendo un modelo útil para entender la clasificación farmacológica, pero la demora de semanas entre el inicio del fármaco y la respuesta clínica sugiere que el efecto real depende de procesos adaptativos neuronales más complejos, como cambios en la densidad de receptores postsinápticos y en la plasticidad sináptica.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Antidepresivos.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Tratamiento farmacológico de la depresión.
3. Instituto Nacional de la Salud Mental (NIMH). Depresión.
4. Real Academia Española. Antidepresivo, antidepresiva. Diccionario de la lengua española, 23.ª edición.