Alostérico

Qué es alostérico

En bioquímica y farmacología, el término alostérico describe cualquier fenómeno en el que una molécula —generalmente una proteína como una enzima o un receptor— cambia su conformación tridimensional tras unirse en un lugar distinto de su sitio activo. Dicho lugar alternativo recibe el nombre de sitio alostérico, mientras que el lugar donde se une el sustrato o el ligando principal se denomina sitio ortostérico.

La unión en el sitio alostérico modula la actividad biológica de la proteína: puede potenciarla (modulación positiva), reducirla (modulación negativa) o modificar su selectividad y afinidad. Este principio constituye la base de muchos mecanismos fisiológicos de retroalimentación y de una parte creciente del diseño de fármacos de precisión.

El vocablo proviene del griego állos (otro) y stereós (sólido o estructura), aludiendo al cambio de forma que adopta la macromolécula tras la unión ligando-proteína. Desde la descripción seminal de Monod, Wyman y Changeux en los años 60, la modulación alostérica se ha consolidado como un concepto clave para comprender procesos bioquímicos complejos, desde la respiración celular hasta la neurotransmisión.

Fundamentos bioquímicos del fenómeno alostérico

Concepto de sitio alostérico y sitio ortostérico

Una proteína globular puede presentar varios bolsillos o cavidades superficiales. El sitio ortostérico es aquel al que se une el sustrato natural (en el caso de enzimas) o el ligando primario (en receptores). El sitio alostérico, ubicado en otra región, se comporta como un “control remoto”: la unión de un ligando alostérico induce transmisiones de tensión mecánica a través de la estructura, alterando la geometría del sitio activo o la dinámica de apertura-cierre de canales iónicos.

Modelos cooperativos clásicos

Existen dos marcos teóricos históricos:

• Modelo concertado de Monod-Wyman-Changeux (MWC): la proteína existe en equilibrio entre un estado tenso (T) y uno relajado (R); los ligandos alostéricos desplazan el equilibrio hacia uno u otro.
• Modelo secuencial de Koshland-Némethy-Filmer (KNF): la unión de un ligando provoca un cambio conformacional local que se propaga de manera progresiva por los subunidades.

Ambas teorías subrayan la naturaleza dínamica de las proteínas y explican fenómenos de cooperatividad, donde la fijación de una molécula modifica la afinidad de sitios posteriores.

Relevancia médica de la regulación alostérica

Enzimología metabólica

Muchas enzimas centrales del metabolismo —por ejemplo, fosfofructoquinasa-1 en glucólisis o piruvato deshidrogenasa en la oxidación de carbohidratos— están controladas por efectores alostéricos (ATP, citrato, AMP). Este ajuste fino evita despilfarro energético y adapta el aporte de combustible a la demanda celular.

Transducción de señales y receptores

Los receptores de membrana, en especial los receptores acoplados a proteína G (GPCR) y los receptores ionotrópicos, poseen sitios alostéricos capaces de regular la intensidad y la duración de la señal intracelular. Ejemplo paradigmático: los receptores muscarínicos M₁, M₄ y M₅, cuyos moduladores positivos están en investigación para esquizofrenia y deterioro cognitivo.

Farmacología de moduladores alostéricos

Un modulador alostérico no compite con el ligando endógeno; en lugar de ello, se acopla a un bolsillo diferente y ajusta la señal de forma dosis-dependiente. Esta característica favorece:

• Alta selectividad tisular: porque requiere la presencia del neurotransmisor endógeno para ejercer su efecto.
• Efecto techo de seguridad: al no sustituir completamente al ligando nativo, reduce el riesgo de sobredosificación.
• Menos efectos secundarios derivados de la activación indiscriminada de receptores en tejidos no diana.

Tipos de moduladores alostéricos

1. Moduladores positivos (PAM): aumentan la eficacia o la afinidad del ligando ortostérico. Ejemplo: benzodiazepinas, PAM del receptor GABA_A.
2. Moduladores negativos (NAM): reducen la respuesta del receptor sin bloquearlo por completo. Caso clínico: cinacalcet, NAM del receptor sensible al calcio, empleado en hiperparatiroidismo.
3. Moduladores alostéricos neutrales (SAM): se unen al sitio alostérico pero no alteran la señal; sirven como “antagonistas” de PAM o NAM.

Terapias actuales basadas en regulación alostérica

Sistema nervioso central

• Benzodiazepinas (diazepam, lorazepam) como PAM de GABA_A para ansiedad, insomnio y status epilepticus.
• Eslicarbazepina, que actúa sobre sitios alostéricos de canales de sodio, disminuyendo disparos neuronales anómalos.
• Diario en investigación: PAM selectivos de receptor metabotrópico glutamatérgico mGluR₂ para esquizofrenia con síntomas positivos resistentes.

Endocrinología y metabolismo

• Cinacalcet (NAM) para hiperparatiroidismo secundario en insuficiencia renal crónica.
• PF-06882961, modulador alostérico agonista del receptor GLP-1, en ensayos para diabetes tipo 2.

Cardiología y hemostasia

Los inhibidores alostéricos de tirosina-proteína fosfatasa 1B (PTP1B) son una vía emergente para mejorar la sensibilidad a insulina y reducir riesgo cardiovascular. Asimismo, moduladores alostéricos de factor XIa buscan anticoagulación con menor sangrado.

Ventajas farmacológicas de los compuestos alostéricos

Desde la óptica de la medicina personalizada, los fármacos alostéricos ofrecen:

• Señal dependiente del tono endógeno: actúan solo cuando el neurotransmisor natural está presente, imitando la fisiología.
• Fenómeno de saturación: la curva dosis-respuesta se aplana, reduciendo toxicidad.
• Mayor selectividad de subtipo: pequeños cambios en aminoácidos fuera del sitio activo permiten diseñar moduladores que distingan subfamilias receptoras.

Limitaciones y desafíos de la estrategia alostérica

No obstante, existen retos:

• Dificultad de descubrimiento: los sitios alostéricos suelen ser más crípticos y menos conservados, exigiendo cribados de alto rendimiento o inteligencia artificial para identificarlos.
• Complejidad de la farmacocinética: la unión reversible y la dependencia de tono endógeno pueden generar variabilidad interindividual.
• Efectos no lineales: algunos PAM, a dosis altas, cambian a NAM o provocan desensibilización, complicando la titulación.

Aplicaciones clínicas emergentes

Oncología

La quinasa BCR-ABL₁ de leucemia mieloide crónica posee bolsillos alostéricos que, cuando se ocupan, reprimen la resistencia a inhibidores ortostéricos como imatinib. Moléculas duales (ortostérico + alostérico) están en desarrollo para impedir mutaciones de escape.

Enfermedades neurodegenerativas

Moduladores positivos de metabotropos glutamatérgicos mGluR₅ exploran beneficios en enfermedad de Alzheimer, potenciando plasticidad sináptica sin riesgo excitotóxico.

Inmunología

Receptores adenosinérgicos A_2A contienen sitios alostéricos que, al ser activados, atenúan la respuesta inflamatoria. Se investigan para artritis reumatoide y EPOC.

Precauciones y consideraciones en el uso de moduladores alostéricos

• Adherencia estricta: no modificar la dosis sin supervisión, ya que la curva de respuesta puede volverse negativa.
• Evitar alcohol y sedantes concomitantes si se utilizan PAM de receptores GABA_A.
• Monitorizar parámetros bioquímicos específicos (calcio sérico con cinacalcet, glucemia con agonistas GLP-1).
• Informar de toda la medicación al farmacéutico para prevenir interacciones con inductores o inhibidores del citocromo P450.

Preguntas frecuentes

¿Un modulador alostérico es lo mismo que un agonista parcial?

No. El agonista parcial se une al mismo sitio ortostérico que el ligando natural pero produce respuesta submáxima. El modulador alostérico se une en un lugar diferente y necesita la presencia del ligando endógeno para modificar su efecto.

¿Los fármacos alostéricos generan tolerancia?

En general, la tolerancia es menor que con agonistas directos porque el sistema fisiológico se mantiene dentro de rangos homeostáticos. Sin embargo, con el uso crónico de algunos PAM se han descrito adaptaciones, por lo que el seguimiento médico es indispensable.

¿Puedo tomar un suplemento natural con propiedades “alostéricas”?

El término alostérico se refiere a la forma en que una molécula interactúa con una proteína, no a su origen. Aunque ciertos compuestos vegetales actúan como moduladores, su seguridad y eficacia no siempre están demostradas. Consulte antes con su especialista.

¿Por qué los moduladores alostéricos son prometedores contra la resistencia farmacológica?

Porque las mutaciones que confieren resistencia suelen ocurrir en el sitio ortostérico. Un ligando alostérico actúa en otra región menos sujeta a presión evolutiva, manteniendo la eficacia frente a variantes mutadas.

¿Los moduladores alostéricos sustituyen las terapias existentes?

No necesariamente. A menudo se emplean como co-terapia para potenciar la eficacia o reducir efectos secundarios de fármacos ortostéricos ya consolidados.

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