Sustitutos de la sangre

Qué son los sustitutos de la sangre

El nombre describe con precisión su objetivo y también su límite: no imitan la sangre en su conjunto, con sus células, sus factores de coagulación y sus funciones inmunitarias, sino solo una de ellas, la más urgente en una hemorragia grave, el transporte de oxígeno. Por eso la denominación técnica más exacta, y la que emplean cada vez más los investigadores del campo, es «transportadores de oxígeno» u «oxígeno-terapéuticos», en lugar de sangre artificial.

Desde hace más de medio siglo despierta interés por una razón práctica: un producto sin necesidad de refrigeración, sin caducidad de semanas y sin riesgo de transmitir infecciones resolvería de un golpe varios de los problemas logísticos de la transfusión, especialmente en medicina militar, en zonas rurales sin banco de sangre cercano o en catástrofes con demanda masiva y súbita. Ese atractivo explica que la investigación haya continuado pese a una serie de fracasos clínicos que se describen más abajo.

Transportadores basados en perfluorocarbono (PFC)

Los perfluorocarbonos son compuestos orgánicos sintéticos en los que todos los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. Esa estructura los hace prácticamente inertes desde el punto de vista biológico y, al mismo tiempo, capaces de disolver grandes volúmenes de oxígeno y dióxido de carbono, muy por encima de lo que disuelve el agua o el plasma. No transportan el gas unido a una proteína, como hace la hemoglobina, sino simplemente disuelto en el líquido, por lo que su capacidad de carga depende de forma directa de la presión parcial de oxígeno a la que esté expuesto el paciente.

La demostración fundacional del campo se publicó en 1966: Leland Clark y Frank Gollan lograron mantener con vida a ratones y gatos completamente sumergidos en perfluorocarbono oxigenado, que respiraban el líquido en lugar de aire. El experimento probó que el principio físico era viable, aunque no resolvía todavía cómo administrar el compuesto de forma segura por vía intravenosa, ya que los perfluorocarbonos son inmiscibles con la sangre y deben emulsionarse antes de infundirse.

El primer producto en superar ese obstáculo fue Fluosol-DA-20, desarrollado por la farmacéutica japonesa Green Cross. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos lo aprobó en 1989 como complemento en angioplastias coronarias de alto riesgo, y sigue siendo, a día de hoy, el único oxígeno-terapéutico que ha recibido una aprobación regulatoria plena en ese país. Su uso, sin embargo, exigía una preparación compleja y provocaba efectos secundarios por activación del complemento, y el producto se retiró del mercado en 1994 por falta de demanda comercial. En 1994, también, la Unión Soviética aprobó un producto similar llamado Perftoran, que ha seguido empleándose en Rusia de forma limitada.

Transportadores basados en hemoglobina (HBOC)

La segunda familia parte de la propia hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno dentro del glóbulo rojo, extraída de sangre humana caducada, de sangre bovina o producida por tecnología recombinante. Fuera de la membrana del glóbulo rojo, la hemoglobina libre resulta tóxica: se degrada con rapidez, provoca daño renal y contrae los vasos sanguíneos al capturar el óxido nítrico que mantiene su dilatación. Los distintos productos HBOC buscan neutralizar ese problema modificando la molécula, polimerizándola, encapsulándola o reticulándola, para prolongar su permanencia en circulación y reducir su toxicidad.

Varios candidatos llegaron a ensayarse en pacientes con traumatismo grave: HemAssist, de Baxter; Hemopure, de Biopure, obtenido de hemoglobina bovina y autorizado en Sudáfrica; y PolyHeme, de Northfield Laboratories, a partir de hemoglobina humana. Los tres fracasaron por motivos de seguridad, principalmente un exceso de episodios cardíacos, y ninguno llegó a comercializarse en Estados Unidos ni en la Unión Europea.

El giro de 2008: el metaanálisis de Natanson

En 2008, Charles Natanson y su equipo publicaron en la revista JAMA un metaanálisis que reunía dieciséis ensayos clínicos, cinco productos HBOC distintos y más de tres mil setecientos pacientes. El resultado mostró un aumento aproximado del 30 % en el riesgo de muerte y una probabilidad casi tres veces mayor de sufrir un infarto de miocardio entre los pacientes tratados con un transportador de hemoglobina, frente a los tratados con sangre convencional o con placebo. La Administración de Alimentos y Medicamentos suspendió ese mismo año todos los ensayos de HBOC en curso en Estados Unidos, una decisión que marcó un antes y un después en la financiación y el diseño de los estudios posteriores.

A día de hoy, ningún producto HBOC cuenta con autorización de uso general en Estados Unidos ni en la Unión Europea, y la investigación se ha reorientado hacia indicaciones más limitadas, como un puente temporal de oxigenación en shock hemorrágico grave, y hacia nuevas formulaciones que buscan reducir la toxicidad vascular sin comprometer la capacidad de transporte de oxígeno.

Preguntas frecuentes

¿Existe ya un sustituto de la sangre aprobado para su uso general?

No. Fluosol-DA fue, entre 1989 y 1994, el único oxígeno-terapéutico con aprobación plena en Estados Unidos, y se retiró por motivos comerciales. Ningún producto HBOC ha recibido esa autorización hasta la fecha.

¿Un sustituto de la sangre puede administrarse a cualquier paciente, sin comprobar el grupo sanguíneo?

Esa es, precisamente, una de las ventajas que se persigue con su desarrollo: al no contener glóbulos rojos, ni HBOC ni PFC llevan los antígenos que determinan la compatibilidad de grupo, por lo que en teoría podrían administrarse sin ese requisito previo.

¿Por qué se abandonó el desarrollo de tantos productos HBOC?

El motivo principal salió a la luz en 2008: un metaanálisis publicado en JAMA encontró un aumento significativo del riesgo de muerte y de infarto de miocardio asociado a su uso, lo que llevó a la autoridad reguladora estadounidense a paralizar los ensayos entonces en marcha.

¿Qué diferencia hay entre un PFC y un HBOC en cómo transportan el oxígeno?

Uno lo disuelve y el otro lo une químicamente. El PFC disuelve físicamente el gas, sin unirse a él, de manera que su capacidad de carga depende de la presión de oxígeno ambiental; el HBOC, en cambio, lo transporta unido a la molécula de hemoglobina, como hace la sangre natural, con independencia de esa presión.

Referencias

1. Biblioteca Virtual en Salud. Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS): «Sustitutos Sanguíneos».
2. Clark, L. C.; Gollan, F. Survival of mammals breathing organic liquids equilibrated with oxygen at atmospheric pressure. Science, 1966.
3. Natanson, C. et al. Cell-free hemoglobin-based blood substitutes and risk of myocardial infarction and death: a meta-analysis. JAMA, 2008.
4. National Center for Biotechnology Information (PMC). Revisión sobre perfluorocarbonos como transportadores de oxígeno.