Síndrome de Lesch-Nyhan

Qué es el síndrome de Lesch-Nyhan

En 1962, una madre llevó a su hijo de cuatro años a Johns Hopkins porque el niño sentía dolor al orinar y tenía en el pañal algo que parecía arena. No era arena, sino cristales de ácido úrico. Michael Lesch, entonces estudiante de medicina, y su tutor, el pediatra William Nyhan, estudiaron al niño y, después, a su hermano, y en 1964 publicaron el caso bajo un título tan poco memorable como preciso: «A familial disorder of uric acid metabolism and central nervous system function». El nombre por el que se conoce hoy el síndrome llegaría después, con el uso.

No fueron, en rigor, los primeros en tropezar con el cuadro. Cinco años antes, en 1959, los pediatras Catel y Schmidt habían descrito un lactante con hiperuricemia, hiperuricosuria y encefalopatía, al que llamaron «encefalopatía hiperuricémica»; solo más tarde se confirmó que aquel niño tenía la misma enfermedad. El mérito de Lesch y Nyhan fue otro: relacionar el exceso de ácido úrico con el trastorno neurológico y de conducta, y abrir la puerta a buscar la causa común. Esa causa, la deficiencia de la enzima HPRT, la identificó Jay Edwin Seegmiller en 1967.

Mecanismo y base genética

La enzima HPRT recicla dos bases púricas, la hipoxantina y la guanina, reincorporándolas a la síntesis de nucleótidos por la llamada vía de recuperación. Sin ella, ambas bases se degradan hasta ácido úrico en lugar de reutilizarse, lo que explica la hiperuricemia característica del síndrome; el papel de esta vía en el metabolismo purínico general puede consultarse en las entradas de este diccionario dedicadas a la hipoxantina y al ácido úrico. El gen responsable, HPRT1, se localiza en el brazo largo del cromosoma X (Xq26), lo que explica que la enfermedad afecte casi exclusivamente a varones; las mujeres portadoras de una copia alterada suelen ser asintomáticas. Se han descrito más de seiscientas variantes patogénicas distintas en este gen, y en torno a un tercio de los casos surge por mutación de novo, sin antecedentes familiares.

Clasificación según la actividad enzimática

No hay un umbral único de HPRT que separe la salud de la enfermedad, sino un espectro continuo. Con una actividad enzimática superior al 8%, el único signo suele ser la hiperuricemia, a veces con gota y cálculos renales; es el cuadro que durante años se llamó síndrome de Kelley-Seegmiller, descrito en 1967 por ese mismo grupo, y que hoy la nomenclatura genética prefiere denominar hiperuricemia asociada a HPRT. Entre el 2% y el 8% de actividad aparece la llamada disfunción neurológica asociada a HPRT, con síntomas motores de intensidad variable pero sin autolesión. Por debajo del 2%, el cuadro completo, con espasticidad, coreoatetosis y la conducta autolesiva que ha dado notoriedad al síndrome, constituye el síndrome de Lesch-Nyhan propiamente dicho.

Epidemiología

Es una enfermedad rara. Las estimaciones de Orphanet sitúan su prevalencia entre un caso por cada 235.000 y uno por cada 380.000 nacidos vivos. El desarrollo suele ser normal durante los primeros meses de vida; el retraso psicomotor se hace evidente entre los tres y los seis meses de edad, con dificultad para sostener la cabeza y para lograr la sedestación.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama síndrome de Lesch-Nyhan si Seegmiller descubrió la causa?

Porque el epónimo se fija habitualmente en quien describe primero el cuadro clínico, no en quien identifica después su mecanismo bioquímico. Lesch y Nyhan hicieron lo primero en 1964; Seegmiller, lo segundo, en 1967.

¿Afecta también a las mujeres?

Casi nunca con el cuadro completo. Al ser un trastorno ligado al cromosoma X, las mujeres portadoras conservan una copia sana del gen y compensan el déficit; solo en los casos raros en que la inactivación del cromosoma X favorece de manera muy desigual a la copia mutada puede aparecer alguna manifestación.

¿Es lo mismo que el síndrome de Kelley-Seegmiller?

No. Son dos puntos distintos del mismo espectro de déficit de HPRT. El de Kelley-Seegmiller corresponde a una actividad enzimática residual mayor y cursa con gota y litiasis renal, pero sin la afectación neurológica grave ni la autolesión propias del síndrome de Lesch-Nyhan.

¿Cuándo se descubrió el gen responsable?

En 1985, más de dos décadas después de la primera descripción clínica, cuando se clonó y secuenció el gen HPRT1.

Referencias

1. Orphanet. Síndrome de Lesch-Nyhan. orpha.net
2. MedlinePlus enciclopedia médica. Síndrome de Lesch-Nyhan. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. medlineplus.gov
3. Jinnah HA. HPRT1 Disorders. GeneReviews. University of Washington, Seattle. ncbi.nlm.nih.gov
4. Fu R, et al. Kelley-Seegmiller syndrome. Entrada OMIM 300323. Online Mendelian Inheritance in Man. omim.org