Seudohipoparatiroidismo

Qué es el seudohipoparatiroidismo

Fuller Albright lo describió en 1942 junto a Charles Burnett, Philip Smith y Wilma Parson, en pacientes con la bioquímica propia de un déficit de hormona paratiroidea, pero con las paratiroides funcionando con normalidad. Titularon el artículo original de un modo curioso: "un ejemplo del síndrome Seabright-Bantam", en referencia a una raza de gallinas bantam cuyos machos, pese a producir andrógenos normales, presentan un plumaje feminizado porque sus tejidos son resistentes a esa hormona. Fue la primera vez que se describía una resistencia hormonal periférica como categoría propia de enfermedad, distinta de un simple déficit de producción.

Mecanismo de la resistencia

La PTH se une a su receptor en el túbulo renal y el hueso, y ese receptor activa la subunidad alfa de una proteína G estimuladora (Gsα) que eleva el AMPc dentro de la célula. Es ese AMPc el que finalmente ordena la reabsorción de calcio y la excreción de fosfato. La Gsα está codificada por el gen GNAS, un locus complejo sometido a impronta genómica: en el riñón, la copia heredada del padre está silenciada, de modo que solo funciona la copia materna. Una mutación que inactive esa copia materna deja al tejido renal sin proteína Gsα funcional, y la PTH llama a una puerta que nadie abre.

Clasificación

El tipo 1a es el más frecuente y el mejor caracterizado: la mutación en GNAS reduce la actividad de Gsα a la mitad en todo el cuerpo, así que además de resistencia a la PTH aparece resistencia parcial a otras hormonas que usan la misma vía (TSH, gonadotropinas, hormona liberadora de somatotropina). Se acompaña casi siempre de un conjunto de rasgos físicos conocido como osteodistrofia hereditaria de Albright: talla baja, cara redondeada, braquidactilia y calcificaciones subcutáneas, con discapacidad intelectual en una parte de los casos.

El tipo 1b, en cambio, suele cursar sin esos rasgos físicos. Su origen no está en la secuencia del gen, sino en un defecto epigenético: falla el patrón de metilación que marca cuál de las dos copias de GNAS debe estar activa, y la resistencia queda limitada casi por completo al riñón. El tipo 1c se comporta clínicamente como el 1a, con osteodistrofia incluida, pero con una actividad de Gsα que en los ensayos de laboratorio aparece normal; el defecto está más abajo, en el acoplamiento del receptor con la proteína G. El tipo 2, el menos conocido de los cuatro, tiene una respuesta de AMPc normal a la PTH pero un efecto fosfatúrico que no llega a producirse, lo que apunta a un fallo todavía más distal, después del propio AMPc.

Existe, por último, una quinta entidad emparentada que no es en sentido estricto un seudohipoparatiroidismo, porque no hay resistencia hormonal alguna: el seudohipohiperparatiroidismo, que comparte la misma mutación del tipo 1a pero heredada del padre en vez de la madre.

Diferenciación con el hipoparatiroidismo

El hipoparatiroidismo verdadero comparte con el seudohipoparatiroidismo la hipocalcemia y la hiperfosfatemia, pero se distingue por un único dato analítico: la PTH está baja, porque la glándula produce poca hormona o ninguna. En el seudohipoparatiroidismo ocurre lo contrario. La glándula funciona de sobra y eleva su producción intentando vencer una resistencia que ningún exceso de hormona consigue superar.

Epidemiología

Es un trastorno raro, algo más frecuente en mujeres que en hombres. Un estudio italiano estimó la prevalencia conjunta de los tipos 1a, 1b y del seudohipohiperparatiroidismo en 1 de cada 150.000 habitantes; otro, realizado en Japón, la situó en 1 de cada 295.000. Suele diagnosticarse en la infancia.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la PTH está alta si el problema no es la glándula?

Porque la glándula detecta la hipocalcemia y responde como está programada para responder: fabricando más hormona. El fallo no está ahí, sino en el riñón y el hueso, que no consiguen traducir esa hormona en una respuesta biológica.

¿Es lo mismo que la osteodistrofia hereditaria de Albright?

No exactamente. La osteodistrofia es el conjunto de rasgos físicos (talla baja, cara redonda, braquidactilia) que acompaña a los tipos 1a y 1c. Puede darse también sin ninguna resistencia hormonal, como ocurre en el seudohipohiperparatiroidismo.

¿Es lo mismo que el seudohipohiperparatiroidismo?

No. Ambos comparten la mutación del gen GNAS, pero el desenlace depende de qué progenitor la transmite. Heredada de la madre, produce resistencia hormonal real. Heredada del padre, deja solo el fenotipo físico, sin alterar el calcio ni el fósforo.

¿Todos los tipos tienen la misma causa genética?

Varía según el tipo. El 1a y el 1c parten de un defecto en la propia secuencia de GNAS. El 1b tiene un origen epigenético, sin mutación en la secuencia del gen. El tipo 2 es el que peor se entiende todavía a nivel molecular.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Seudohipoparatiroidismo. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Albright F, Burnett CH, Smith PH, Parson W. Pseudohypoparathyroidism: an example of "Seabright-Bantam syndrome". Endocrinology, 1942;30:922-932.
3. Orphanet. Pseudohypoparathyroidism.
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Pseudohypoparathyroidism Ia; PHP1A. OMIM #103580.