RNA mensajero antisentido

Qué es el RNA mensajero antisentido

Se llama «sentido» a la hebra de ARN que porta el mensaje que el ribosoma lee y traduce; «antisentido» describe, por contraste, a la hebra complementaria, la que se leería en dirección opuesta. Paul Zamecnik y Mary Stephenson introdujeron el término en la literatura científica en 1978, cuando demostraron en el Massachusetts General Hospital que un oligonucleótido sintético complementario al ARN del virus del sarcoma de Rous inhibía su replicación en cultivo celular. Aquel experimento demostró el principio, pero la naturaleza ya llevaba usándolo mucho antes: seis años después se identificó el primer ARN antisentido natural, y desde entonces se ha encontrado en organismos de todos los reinos.

El primer caso natural: micF y la regulación de una porina bacteriana

En 1984, Takeshi Mizuno, Mei-Yin Chou y Masayori Inouye, trabajando en la Universidad Estatal de Nueva York en Stony Brook, describieron en Escherichia coli un transcrito de 174 bases al que llamaron micF, sin marco de lectura propio, con una secuencia parcialmente complementaria al extremo 5' del ARN mensajero de la proteína de membrana OmpF. El micF se aparea con ese mensajero y bloquea el sitio donde el ribosoma se engancharía para empezar a traducir, además de favorecer su degradación. El resultado neto es una caída en la cantidad de OmpF disponible, un mecanismo que la bacteria activa cuando la osmolaridad del medio se eleva. El hallazgo abrió lo que hoy se conoce como el campo de los ARN reguladores pequeños, con decenas de ejemplos adicionales descritos desde entonces solo en E. coli.

En eucariotas: Xist y Tsix, un antisentido que silencia por transcripción, no solo por emparejamiento

El mecanismo de micF no agota las formas en que un ARN antisentido puede actuar. En 1999, Jeannie Lee y su equipo, en el Massachusetts General Hospital, describieron en ratón un transcrito de 40 kilobases llamado Tsix, que nace río abajo del gen Xist y se transcribe atravesando todo su locus en sentido contrario. Xist es el ARN largo no codificante que recubre uno de los dos cromosomas X de las células femeninas y desencadena su inactivación; Tsix, su antagonista natural, reprime la expresión de Xist mientras se transcribe activamente sobre él. Aquí la interferencia no depende tanto de que las dos moléculas de ARN se emparejen físicamente como de la propia colisión entre dos maquinarias de transcripción avanzando en direcciones opuestas sobre el mismo tramo de ADN, un mecanismo distinto al de micF y mucho más ligado a la organización de la cromatina.

Tampoco se trata de un fenómeno anecdótico: un análisis del transcriptoma humano publicado en 2004 calculó que más de una quinta parte de los transcritos humanos podrían formar pares sentido-antisentido con algún vecino genómico, y un estudio de 2005 sobre el conjunto del transcriptoma de mamíferos llegó a conclusiones similares. Conviene no confundir este fenómeno con la interferencia por ARN mediada por siRNA o microARN, que actúa a través de un complejo enzimático distinto, el llamado RISC, y sobre moléculas de ARN bicatenario corto: comparten el principio del emparejamiento complementario, pero no la maquinaria molecular que lo ejecuta.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo que el ARN interferente (RNAi)?

No. Ambos silencian genes por complementariedad de bases, pero el ARN interferente actúa mediante el complejo RISC y moléculas cortas y bicatenarias, mientras que el ARN antisentido natural suele ser un transcrito largo, monocatenario, que actúa por sí mismo.

¿Quién acuñó el término «antisentido»?

Paul Zamecnik y Mary Stephenson, en un trabajo de 1978 sobre un oligonucleótido sintético dirigido contra un virus. El primer ejemplo de un antisentido natural, producido por la propia célula sin intervención del laboratorio, se describió seis años más tarde.

¿Cómo bloquea exactamente la expresión de su mensajero diana?

De más de una forma. Puede ocultar físicamente el punto donde el ribosoma se uniría para traducir, como hace micF; puede marcar el dúplex resultante para su degradación; o puede, como Tsix, interferir con la propia transcripción del gen diana sin necesidad de que las dos moléculas de ARN lleguen a encontrarse.

¿Es un fenómeno raro en el genoma humano?

No. Se estima que más del veinte por ciento de los transcritos humanos tienen un vecino genómico transcrito en sentido contrario y potencialmente complementario, aunque no todos esos pares tengan una función reguladora demostrada.

Referencias

1. Mizuno T, Chou MY, Inouye M. A unique mechanism regulating gene expression: translational inhibition by a complementary RNA transcript (micRNA). PNAS, 1984.
2. Lee JT, Davidow LS, Warshawsky D. Tsix, a gene antisense to Xist at the X-inactivation centre. Nature Genetics, 1999.
3. Chen J et al. Over 20% of human transcripts might form sense-antisense pairs. Nucleic Acids Research, 2004.
4. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Expresión génica. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.