Represión catabólica

Historia de un fenómeno bacteriano

El fenómeno se observó mucho antes de tener nombre técnico. En 1900, el bioquímico francés Frédéric Diénert, en su tesis doctoral sobre la fermentación del galactosa, notó que las levaduras cultivadas primero con glucosa tardaban después en fermentar la galactosa, como si la primera azúcar bloqueara la adaptación a la segunda. La observación quedó como una curiosidad de laboratorio durante cuatro décadas.

Jacques Monod la retomó en su propia tesis doctoral, publicada en 1942 bajo el título Recherches sur la croissance des cultures bactériennes. Describió que Escherichia coli, cultivada con glucosa y otro azúcar a la vez, consumía primero toda la glucosa y solo después, tras una pausa de crecimiento, empezaba a metabolizar el segundo. Llamó a ese patrón crecimiento diáuxico, y al efecto inhibidor de la glucosa lo llamó, sin más precisión, efecto glucosa. El nombre actual no llegó hasta 1961, cuando el microbiólogo Boris Magasanik lo propuso en un simposio de Cold Spring Harbor para sustituir una etiqueta que consideraba imprecisa: el efecto no lo provoca solo la glucosa, sino cualquier fuente de carbono que la célula prefiera metabolizar antes que otra.

El mecanismo del AMP cíclico

Durante dos décadas no se supo por qué la glucosa producía ese efecto. La pieza que faltaba llegó por un camino indirecto. En 1965, Robert Makman y Earl Sutherland comprobaron que la glucosa hacía caer de forma drástica los niveles de AMP cíclico dentro de la célula, un hallazgo que en principio no parecía tener relación con la represión catabólica. Fueron Robert Perlman e Ira Pastan quienes en 1968 conectaron ambos hechos: añadir AMP cíclico a un cultivo con glucosa revertía en buena parte la represión de la síntesis de beta galactosidasa.

El mecanismo se terminó de aclarar en 1970, cuando Geoffrey Zubay, Daniele Schwartz y Jon Beckwith reconstruyeron el sistema fuera de la célula, con ADN y proteínas purificadas, y comprobaron que el AMP cíclico, unido a una proteína llamada CAP, era necesario para que la ARN polimerasa iniciara la transcripción del operón lac in vitro. La cadena quedó así establecida: la glucosa reduce el AMP cíclico, el AMP cíclico escaso deja a CAP inactiva, y sin CAP activa la transcripción de los genes de otras fuentes de carbono apenas arranca, aunque el inductor correspondiente esté presente. Los genes responsables de fabricar y de detectar ese AMP cíclico, cya y crp, se identificaron poco después. El operón desarrolla con más detalle esa arquitectura de promotor, operador y genes estructurales sobre la que actúa CAP.

Más allá del modelo clásico

El relato anterior simplifica, sin embargo, lo que ocurre en el caso más citado de todos, la diauxia entre glucosa y lactosa. Trabajos posteriores del grupo de Hiroji Aiba mostraron que buena parte de esa secuencia se explica por un mecanismo distinto y más rápido, la exclusión del inductor: la misma proteína del sistema de transporte de glucosa que, fosforilada, estimula la producción de AMP cíclico, en su forma sin fosforilar bloquea de forma directa la permeasa que introduce la lactosa en la célula. En la pareja glucosa y lactosa, la represión catabólica clásica pesa menos de lo que enseñan los libros de texto; en otras combinaciones de azúcares, pesa más.

Tampoco todas las bacterias emplean el mismo sistema. Bacillus subtilis y otras bacterias grampositivas de bajo contenido en guanina y citosina carecen por completo de AMP cíclico y de CAP. Su represión catabólica depende de una proteína distinta, CcpA, que solo se activa cuando se une a otra proteína, HPr, fosforilada en un residuo concreto por una cinasa sensible a los productos intermedios de la glucólisis. El resultado se parece: la glucosa gana prioridad sobre las demás fuentes de carbono. El mecanismo molecular que llega hasta ahí es, en este caso, completamente distinto del que describieron Zubay, Schwartz y Beckwith.

Preguntas frecuentes

¿Represión catabólica y exclusión del inductor son lo mismo?

No, aunque suelen confundirse porque ocurren a la vez. La represión catabólica actúa sobre la transcripción, a través del AMP cíclico. La exclusión del inductor actúa más rápido y de forma directa sobre el transportador de azúcar, sin pasar por el ADN.

¿Por qué las bacterias reprimen genes en vez de usar varias fuentes de carbono a la vez?

Por eficiencia energética. Fabricar las enzimas necesarias para metabolizar una fuente de carbono tiene un coste: hay que transcribir el gen, traducir el ARN mensajero y plegar la proteína resultante. Gastar ese coste en enzimas para un azúcar secundario mientras la glucosa, más rápida de aprovechar, sigue disponible sería un despilfarro. La represión catabólica pospone ese gasto hasta que hace falta.

¿Cuándo se acuñó el nombre represión catabólica?

En 1961, en un simposio de Cold Spring Harbor. Antes se hablaba simplemente de efecto glucosa, una etiqueta que Boris Magasanik consideró imprecisa porque el mismo fenómeno lo provocan otros azúcares, no solo la glucosa.

¿Todas las bacterias usan el AMP cíclico para este mecanismo?

No. Las bacterias grampositivas de bajo contenido en guanina y citosina, como Bacillus subtilis, carecen por completo de AMP cíclico y de la proteína CAP. Emplean en su lugar la proteína CcpA, activada por una vía de fosforilación distinta.

Referencias

1. Diénert F. Sur la fermentation du galactose et sur l'accoutumance des levures à ce sucre. Ann Inst Pasteur (Paris). 1900;14:139-189.
2. Monod J. Recherches sur la croissance des cultures bactériennes. 2ª ed. París: Hermann; 1942.
3. Magasanik B. Catabolite repression. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1961;26:249-256.
4. Makman RS, Sutherland EW. Adenosine 3',5'-phosphate in Escherichia coli. J Biol Chem. 1965;240:1309-1314.
5. Perlman RL, Pastan I. Regulation of β-galactosidase synthesis in Escherichia coli by cyclic adenosine 3',5'-monophosphate. J Biol Chem. 1968;243:5420-5427.
6. Zubay G, Schwartz D, Beckwith J. Mechanism of activation of catabolite-sensitive genes: a positive control system. Proc Natl Acad Sci U S A. 1970;66(1):104-110.
7. Inada T, Kimata K, Aiba H. Mechanism responsible for glucose-lactose diauxie in Escherichia coli: challenge to the cAMP model. Genes Cells. 1996;1(3):293-301.