Regulación alostérica

Qué es la regulación alostérica

Una célula dispone de tres estrategias, no excluyentes entre sí, para ajustar cuánto trabaja una enzima. Puede cambiar la cantidad de enzima disponible, sintetizándola o degradándola, un proceso lento que depende en último término de la actividad de un gen regulador. Puede modificarla covalentemente, casi siempre añadiendo o retirando un grupo fosfato, lo que exige gasto energético y una cascada de señalización previa. O puede recurrir a la regulación alostérica: la simple unión, reversible y sin coste energético directo, de un efector a un lugar distinto del centro catalítico. Esta tercera vía no crea ni destruye enzima, no rompe ningún enlace covalente en la propia proteína; se limita a desplazar un equilibrio conformacional ya existente, lo que la hace la más veloz de las tres.

Las tres vías conviven, además, en una misma enzima con frecuencia. La glucógeno fosforilasa es un buen ejemplo: el AMP la activa y el ATP, el ADP y la glucosa-6-fosfato la inhiben por vía alostérica, mientras que una cascada hormonal distinta (adrenalina en el músculo, glucagón en el hígado) la activa por fosforilación reversible. La enzima usa piridoxal fosfato como cofactor en ambos estados.

El hallazgo que separó el control de la catálisis

La demostración experimental de que una enzima podía tener un lugar de control físicamente distinto del que realiza la catálisis llegó antes de que existiera un nombre para el fenómeno. En 1962, John Gerhart y Arthur Pardee publicaron en el Journal of Biological Chemistry el estudio de la aspartato transcarbamilasa de la bacteria Escherichia coli, la enzima que cataliza el primer paso de la síntesis de pirimidinas. La molécula completa resultó ser un dodecámero formado por dos subunidades catalíticas (cada una con tres cadenas) y tres subunidades reguladoras (cada una con dos cadenas), de modo que el sustrato y el efector se unen a piezas distintas del complejo. El CTP, producto final de la propia ruta de las pirimidinas, inhibe la enzima; el ATP, producto final de la ruta paralela de las purinas, la activa. Las dos rutas de síntesis de nucleótidos quedan así reguladas la una por la otra, un mecanismo que mantiene equilibradas las reservas de ambos tipos de bases para la síntesis de ácidos nucleicos.

El experimento de Gerhart y Pardee es anterior en un año a que Jacques Monod y François Jacob dieran nombre al fenómeno, y en tres a que Monod formulara, junto con Jeffries Wyman y Jean-Pierre Changeux, el modelo concertado que describe cómo cambia de forma una proteína alostérica; ese desarrollo posterior, con sus dos modelos en competencia, corresponde a la entrada dedicada al alosterismo.

Por qué el control alostérico se sitúa donde se sitúa

No es casualidad que la aspartato transcarbamilasa, como la mayoría de las enzimas reguladas alostéricamente, ocupe el primer paso comprometido de su ruta metabólica, aquel a partir del cual el sustrato ya no tiene otro destino posible. Frenar ahí evita malgastar los intermediarios que vendrían después; frenar en un paso intermedio, en cambio, dejaría acumulados productos a medio hacer sin ningún uso. La lógica se repite en rutas muy distintas de la síntesis de pirimidinas, desde la glucólisis hasta la síntesis de aminoácidos, aunque no todas las enzimas que abren una ruta están sujetas a control alostérico.

Preguntas frecuentes

¿Es la regulación alostérica la única forma de controlar una enzima?

No. Conviven con ella la modificación covalente, casi siempre por fosforilación, y el control de la cantidad de enzima disponible mediante su síntesis o su degradación, este último ligado a la actividad de un gen regulador.

¿Qué demostró exactamente el experimento de Gerhart y Pardee?

Que el lugar donde se une el efector regulador y el lugar donde ocurre la catálisis pueden residir en subunidades físicamente distintas de una misma enzima. Lo hicieron en 1962 con la aspartato transcarbamilasa de Escherichia coli, un año antes de que el fenómeno recibiera el nombre de alosterismo.

¿Consume energía la regulación alostérica?

No, a diferencia de la modificación covalente. La unión de un efector alostérico es un simple equilibrio de unión no covalente, reversible sin más gasto que el de la propia difusión de las moléculas implicadas.

¿Por qué las enzimas reguladas alostéricamente suelen estar al principio de una ruta metabólica?

Porque ese es el punto donde detener la reacción resulta más eficiente. Si el bloqueo se produjera en un paso intermedio o final, la célula ya habría invertido sustrato y energía en fabricar los compuestos anteriores de la cadena, que quedarían acumulados sin ninguna salida útil. Al situar el control en el primer paso irreversible, comprometido ya en exclusiva con esa vía, la inhibición por el producto final evita ese despilfarro desde el origen. Es la misma razón por la que el CTP frena la síntesis de pirimidinas actuando sobre la aspartato transcarbamilasa y no sobre una de las enzimas que actúan después en la cadena.

Referencias

1. Gerhart JC, Pardee AB. The Enzymology of Control by Feedback Inhibition. Journal of Biological Chemistry. 1962;237:891-896.
2. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Salamanca. Aspartato transcarbamilasa.
3. Glucógeno fosforilasa. Wikipedia, la enciclopedia libre.
4. Structural Basis of Sequential and Concerted Cooperativity. PMC, National Library of Medicine.