Gen candidato

Qué es un gen candidato

La expresión gen candidato (en inglés, candidate gene) se consolidó en la genética médica durante la década de 1980, cuando la clonación posicional y los estudios de ligamiento permitieron acotar regiones cromosómicas asociadas a enfermedades hereditarias. Una vez delimitada la región sospechosa, los investigadores examinaban los genes contenidos en ella para identificar cuál era el responsable. Cualquier gen de esa región que, además, tuviera una función biológicamente plausible en relación con la enfermedad, se convertía en candidato.

Se distinguen dos tipos según el criterio de selección. El candidato posicional se elige porque ocupa un locus dentro de la región cromosómica señalada por estudios de ligamiento genético. El candidato funcional, en cambio, se elige porque la proteína que codifica participa en una vía biológica que la evidencia previa relaciona con la enfermedad en cuestión, con independencia de su ubicación cromosómica. En la práctica, las mejores candidaturas suelen reunir ambos criterios: posición correcta y función compatible.

El estudio de asociación por gen candidato

En un diseño clásico de asociación, se comparan las frecuencias de variantes genéticas (polimorfismos) del gen candidato entre un grupo de personas afectadas y un grupo de controles sanos. Si una variante aparece con frecuencia significativamente mayor en los afectados, se considera que ese alelo puede conferir susceptibilidad a la enfermedad. La fortaleza de este enfoque reside en su lógica: parte de una hipótesis biológica razonada y la somete a contraste estadístico.

Su debilidad principal es precisamente esa dependencia de la hipótesis previa. Si el gen relevante no figura entre los candidatos, el estudio nunca lo encontrará. Numerosos trabajos de asociación por gen candidato publicados entre los años 1990 y 2000 no pudieron replicarse en cohortes independientes, en parte por tamaños muestrales insuficientes y en parte porque las hipótesis de partida resultaron incorrectas.

Contraste con los estudios de asociación de genoma completo

Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) surgieron como alternativa libre de hipótesis. En lugar de examinar uno o varios genes seleccionados de antemano, un GWAS analiza cientos de miles o millones de variantes distribuidas por todo el genoma, sin presuponer cuáles son las relevantes. Este planteamiento ha permitido identificar loci de riesgo que nunca habrían sido seleccionados como candidatos, porque las proteínas que codifican carecían de relación conocida con la enfermedad. No obstante, los hallazgos de un GWAS requieren validación funcional, y ahí la estrategia de gen candidato recupera su utilidad: una vez que el GWAS señala una región, es necesario investigar qué gen concreto de esa región ejerce el efecto y por qué mecanismo.

Preguntas frecuentes

¿Un gen candidato es necesariamente un gen causante de enfermedad?

No. «Candidato» indica solamente que existen razones para sospechar de él. Muchos genes candidatos resultan descartados tras el análisis. El término refleja una etapa del proceso de investigación, no un resultado definitivo.

¿Sigue siendo útil esta estrategia tras la llegada de los GWAS?

Sí, aunque su papel ha cambiado. Los GWAS identifican regiones de interés, pero la caracterización funcional posterior recurre con frecuencia a los principios del enfoque de gen candidato: seleccionar los genes de esa región cuya biología tiene sentido en el contexto de la enfermedad y estudiarlos en detalle.

¿Qué ejemplos clásicos hay de genes candidatos confirmados?

El gen BRCA1 se identificó en 1994 como gen candidato posicional para el cáncer de mama hereditario, tras estudios de ligamiento que señalaron la región 17q21. El gen CFTR, responsable de la fibrosis quística, se localizó en 1989 mediante clonación posicional en el cromosoma 7 tras años de análisis de ligamiento en familias afectadas. Ambos casos combinaron la posición cromosómica con la plausibilidad funcional del producto génico.

Referencias

1. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Gen candidato. Glosario de genética.
2. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Estudios de asociación en todo el genoma (GWAS).
3. National Library of Medicine. What is a gene? MedlinePlus Genetics.
4. Hernández Trujillo Y. Guía práctica a los estudios de asociación genética. Nefrología. 2009;29(Sup.1):9-15.