Enfermedad molecular

Qué es una enfermedad molecular

Hasta mediados del siglo XX, la medicina clasificaba las enfermedades por sus manifestaciones clínicas o por el órgano afectado. Que un cuadro clínico complejo pudiera explicarse íntegramente por la alteración de una sola molécula era una idea nueva, y la demostración de Pauling la convirtió en un antes y un después para la patología.

En 1949, Pauling, junto con Harvey Itano, S. J. Singer e Ibert Wells, publicó en la revista Science un artículo titulado "Sickle Cell Anemia, a Molecular Disease". El equipo demostró mediante electroforesis que la hemoglobina de los pacientes con drepanocitosis tenía una carga eléctrica distinta de la hemoglobina normal. Eso significaba que la proteína estaba alterada en su estructura primaria, y que esa alteración bastaba para explicar la deformación del eritrocito, la hemólisis y todo el cortejo clínico de la enfermedad. Era la primera vez que se establecía un vínculo directo entre una anomalía molecular y un cuadro clínico completo.

De la hemoglobina S al concepto actual

El hallazgo de Pauling precedió en cuatro años al descubrimiento de la estructura del ADN por Watson y Crick (1953), y en casi una década al desciframiento del código genético. Con el tiempo se comprobó que la hemoglobina S difiere de la hemoglobina A en un solo aminoácido: una valina ocupa la posición donde debería haber un ácido glutámico en la cadena beta. Esa sustitución puntual basta para que la molécula polimerice en condiciones de baja presión de oxígeno, deformando el glóbulo rojo.

A partir de ese modelo, el concepto de enfermedad molecular se extendió a cientos de trastornos hereditarios: hemoglobinopatías, errores congénitos del metabolismo, enfermedades de depósito lisosomal, coagulopatías por déficit de factores, fibrosis quística. El denominador común es que la lesión primaria se localiza en el gen que codifica una proteína y, por tanto, en la proteína misma. Hoy la expresión se usa con menos frecuencia como etiqueta diagnóstica formal, pero el marco conceptual que inauguró sigue siendo la base de la biología molecular aplicada a la medicina.

Antecedentes: Virchow, Garrod y Schade

Rudolf Virchow afirmó en 1858 que "todas las formas de la enfermedad son el resultado final de las alteraciones moleculares o estructurales de la célula". La frase era profética pero carecía de herramientas para demostrarse. Archibald Garrod, en 1908, propuso que ciertas enfermedades humanas (la alcaptonuria, la cistinuria) eran "errores congénitos del metabolismo", acercándose al concepto sin disponer aún de la resolución molecular. Y el médico alemán Heinrich Schade publicó en 1935 un texto titulado Molekularpathologie, premonitorio pero que apenas tuvo impacto en la comunidad anglosajona.

Pauling conocía los trabajos de Garrod. Lo que añadió fue la demostración física: la electroforesis permitía ver que la molécula era diferente, no solo inferirlo por los efectos clínicos.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la expresión "enfermedad molecular"?

Linus Pauling la empleó por primera vez en 1949, en un artículo publicado en Science, al referirse a la anemia de células falciformes como una enfermedad cuya causa última era una alteración de la molécula de hemoglobina. Pauling recibiría el Premio Nobel de Química en 1954, aunque no por este trabajo en concreto.

¿Es lo mismo enfermedad molecular que enfermedad genética?

No exactamente. La enfermedad molecular se define por la alteración de una molécula concreta; la enfermedad genética, por la mutación en un gen. En la práctica, la mayoría de las enfermedades moleculares son genéticas (el gen alterado produce una proteína defectuosa), pero el enfoque es distinto: uno mira la proteína, el otro mira el ADN.

¿Se sigue usando el término en la práctica clínica?

Menos que en décadas anteriores. La genómica, la proteómica y la medicina de precisión han absorbido el concepto. Cuando hoy un clínico habla de "base molecular" de una enfermedad, está usando el mismo marco que Pauling inauguró, aunque rara vez emplee la etiqueta original.

Referencias

1. Pauling L, Itano HA, Singer SJ, Wells IC. Sickle Cell Anemia, a Molecular Disease. Science. 1949;110(2865):543-548.
2. Biblioteca Nacional de Medicina (NIH). Anemia drepanocítica. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
3. Real Academia Española. Enfermedad. Diccionario de la lengua española.
4. AccessMedicina (McGraw Hill). Biología molecular en las enfermedades hematológicas. Hematología: La sangre y sus enfermedades.