Desmolasa

Qué es la desmolasa

Desde un punto de vista bioquímico, se trata de una enzima liasa, un catalizador que rompe un enlace sin necesidad de agua ni de oxidación clásica. Pertenece a la superfamilia del citocromo P450, formada por monooxigenasas con un grupo hemo capaz de activar el oxígeno molecular. En la esteroidogénesis suprarrenal y gonadal existen dos enzimas designadas históricamente como desmolasas.

La colesterol-desmolasa, codificada por el gen CYP11A1, se conoce también como P450scc, siglas de side-chain cleavage, "escisión de la cadena lateral". Se localiza en la membrana mitocondrial interna y cataliza el paso limitante y de compromiso de toda la ruta: convierte el colesterol en pregnenolona, el precursor común de mineralocorticoides, glucocorticoides, andrógenos y estrógenos.

La 17,20-desmolasa es una de las dos actividades del complejo enzimático codificado por CYP17A1, más conocido como P450c17. Se sitúa en el retículo endoplásmico y realiza dos reacciones sobre el mismo sustrato: una hidroxilación en el carbono 17 y, en un segundo paso, la escisión del enlace entre los carbonos 17 y 20. Esta última reacción es la que da lugar al nombre "17,20-desmolasa" o "17,20-liasa" y es la puerta de entrada obligada a la ruta de los andrógenos.

Origen del término

Combina el griego δεσμός (desmós), "atadura, ligadura", en la acepción química de "enlace", con el sufijo -asa que designa a las enzimas. Literalmente, "la que rompe la ligadura". El nombre se acuñó cuando la bioquímica clásica describió estos catalizadores por su capacidad de escindir el vínculo entre dos carbonos de la cadena lateral del esteroide, mucho antes de que se caracterizasen molecularmente como citocromos P450.

Colesterol-desmolasa: paso inicial de la esteroidogénesis

La transformación del colesterol en pregnenolona por la colesterol-desmolasa consta de tres reacciones sucesivas: hidroxilación en el carbono 20, hidroxilación en el carbono 22 y ruptura del enlace entre ambos. El resultado neto es un esteroide de 21 carbonos, la pregnenolona, y un fragmento de seis carbonos que se libera como isocaproaldehído.

La regulación fina de este paso corre a cargo de una proteína accesoria: la StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein). Su papel es transportar el colesterol desde la membrana externa hasta la interna de la mitocondria, donde se encuentra la enzima. Sin StAR, el sustrato no llega, y la reacción no puede producirse por más colesterol que haya en la célula. La respuesta suprarrenal aguda a la ACTH y la respuesta ovárica y testicular a las gonadotropinas dependen precisamente de la puesta en marcha del sistema StAR-CYP11A1.

17,20-desmolasa: bifurcación hacia los andrógenos

La misma proteína, P450c17, ejerce dos actividades enzimáticas secuenciales. La actividad 17α-hidroxilasa introduce un grupo hidroxilo en el carbono 17 de la pregnenolona o de la progesterona; es un paso obligado en la vía del cortisol. La actividad 17,20-liasa, también llamada 17,20-desmolasa, rompe a continuación el enlace 17-20 y genera precursores androgénicos: la deshidroepiandrosterona (DHEA) a partir de la 17-hidroxipregnenolona, y la androstenediona a partir de la 17-hidroxiprogesterona.

Un detalle poco intuitivo: la actividad liasa es cincuenta veces más eficiente sobre la vía Δ5 (pregnenolona) que sobre la Δ4 (progesterona) en humanos. Por eso los andrógenos suprarrenales se producen fundamentalmente vía DHEA. Esta preferencia enzimática explica por qué las mujeres presentan sulfato de DHEA como principal andrógeno suprarrenal circulante.

Deficiencias enzimáticas

La ausencia funcional de colesterol-desmolasa causa una forma extremadamente rara y grave de hiperplasia suprarrenal congénita, la hiperplasia suprarrenal lipoide. Sin capacidad para transformar el colesterol en pregnenolona, la corteza suprarrenal se llena de vesículas lipídicas y no puede sintetizar ninguna hormona esteroide. La mayoría de los casos publicados son en realidad mutaciones del gen StAR, con hipofunción secundaria de CYP11A1.

La deficiencia de 17α-hidroxilasa/17,20-liasa por mutaciones de CYP17A1 combina el déficit de cortisol y de esteroides sexuales con exceso de mineralocorticoides. El fenotipo clínico depende de cuál de las dos actividades esté más comprometida. Las variantes más raras, con actividad hidroxilasa preservada y actividad liasa selectivamente afectada, se conocen como deficiencia aislada de 17,20-liasa.

Diferenciación con otras enzimas de la esteroidogénesis

21-hidroxilasa (CYP21A2). Cataliza la hidroxilación en el carbono 21 de la progesterona y de la 17-hidroxiprogesterona. Su déficit es la causa más frecuente, con diferencia, de hiperplasia suprarrenal congénita. No se llama desmolasa porque no rompe enlaces carbono-carbono.

3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Oxida el hidroxilo del carbono 3 y desplaza el doble enlace del anillo B. Convierte la pregnenolona en progesterona y la DHEA en androstenediona. Su déficit produce un cuadro clínico propio con acumulación de precursores Δ5.

Aromatasa (CYP19A1). Transforma androstenediona y testosterona en estrona y estradiol respectivamente. Actúa después de que la desmolasa haya generado los precursores androgénicos y cierra la ruta hacia los estrógenos.

Preguntas frecuentes

¿Cuántas desmolasas hay?

Dos, y son enzimas distintas. La colesterol-desmolasa (CYP11A1 o P450scc) actúa en la mitocondria y realiza el primer paso de toda la esteroidogénesis. La 17,20-desmolasa forma parte del complejo P450c17 (CYP17A1) en el retículo endoplásmico y regula la producción de andrógenos. Comparten el nombre porque ambas rompen un enlace carbono-carbono de la cadena lateral del esteroide, pero no están emparentadas evolutivamente ni comparten cofactores.

¿De dónde viene la palabra desmolasa?

Del griego δεσμός, "atadura, ligadura", empleado en química con el sentido de "enlace", y del sufijo -asa que se añade a las enzimas. Literalmente, "la que rompe el enlace". La nomenclatura es antigua y se conservó por razones históricas, aunque en bioquímica moderna se prefieren los términos "liasa" o "P450 side-chain cleavage".

¿Es lo mismo desmolasa que hidroxilasa?

No. Una hidroxilasa añade un grupo hidroxilo, es decir, oxida un átomo de carbono. Una desmolasa rompe un enlace entre dos carbonos. Lo curioso del complejo P450c17 es que exhibe las dos actividades sobre el mismo sustrato: primero hidroxila el carbono 17, y después escinde el enlace 17-20. Por eso una única proteína recibe los dos nombres, 17α-hidroxilasa y 17,20-desmolasa.

¿Qué pasa cuando falla una desmolasa?

Se bloquea una ruta metabólica clave. El déficit de colesterol-desmolasa impide toda la síntesis de hormonas esteroides y produce un cuadro grave desde el nacimiento. El déficit de 17,20-desmolasa afecta a la producción de andrógenos y estrógenos, con manifestaciones distintas según el sexo genético y la edad de presentación. Ambos cuadros son formas raras de hiperplasia suprarrenal congénita y requieren evaluación en unidades especializadas de endocrinología.

Referencias

1. Miller WL, Auchus RJ. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocrine Reviews.
2. MSD Manual. Hiperplasia suprarrenal congénita. Versión para profesionales.
3. Miller WL. The syndrome of 17,20 lyase deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.
4. Real Academia Española. Desmolasa. Enclave de Ciencia.