Benzodiazepina

Qué es una benzodiazepina

El nombre designa un compuesto orgánico cuya estructura molecular combina un anillo de benceno fusionado con un anillo de diazepina (heterociclo de siete miembros con dos átomos de nitrógeno). La mayoría de las benzodiazepinas de uso clínico son derivados de la 1,4-benzodiazepina, con sustituyentes que modifican su potencia, velocidad de absorción y duración de efecto.

Desde el punto de vista químico, el término es un compuesto de benzo- (relativo al benceno) y diazepina, voz formada sobre el griego di- (δι-, «dos»), el elemento azo- (del francés azote, «nitrógeno», acuñado por Lavoisier en 1787) y el sufijo -epina, que en nomenclatura heterocíclica indica un anillo de siete miembros. La denominación de cada miembro de la familia suele acabar en -pam (diazepam, lorazepam, clonazepam) o en -lam (alprazolam, triazolam, midazolam), convención farmacéutica que permite identificarlas a simple vista en un listado de principios activos.

El receptor GABA-A y el mecanismo de las benzodiazepinas

Las benzodiazepinas no activan directamente el receptor GABA-A: se unen a un sitio alostérico específico situado en la interfaz entre las subunidades alfa y gamma del complejo receptor-canal. Esa unión aumenta la afinidad del GABA por su propio sitio de reconocimiento y, como consecuencia, incrementa la frecuencia de apertura del canal de cloro asociado. La entrada de iones cloruro hiperpolariza la neurona y reduce su excitabilidad. El resultado neto es una inhibición neuronal potenciada, que se traduce clínicamente en sedación, ansiolisis, relajación muscular y elevación del umbral convulsivo.

Un detalle farmacológico con implicaciones clínicas relevantes: como las benzodiazepinas necesitan la presencia de GABA endógeno para ejercer su efecto, su acción tiene un techo. Los barbitúricos, por el contrario, a dosis altas abren el canal de cloro incluso sin GABA y pueden provocar depresión respiratoria grave. Las benzodiazepinas en monoterapia rara vez producen coma o parada respiratoria. Esa diferencia en el receptor explica buena parte de su ventaja en seguridad.

Leo Sternbach y el hallazgo fortuito de 1955

La historia de las benzodiazepinas es, en parte, una historia de serendipia. Leo Sternbach (Opatija, 1908; Basilea, luego Nueva Jersey), químico de Hoffmann-La Roche, había sintetizado en la década de 1930 una serie de compuestos derivados de las heptoxdiazinas como tinturas industriales, sin sospechar su interés farmacológico. En 1955, ya al frente de un laboratorio en Nutley (Nueva Jersey), retomó aquellos compuestos buscando moléculas con actividad psicotrópica. Todos resultaron inertes. Uno de ellos, rotulado Ro 5-0690 y olvidado en un estante, experimentó una reordenación molecular espontánea durante el almacenamiento.

En 1957, al limpiar el laboratorio, un colaborador reparó en unos cristales precipitados del compuesto. Ensayado en animales, mostró propiedades sedantes y relajantes musculares sin la somnolencia profunda de los barbitúricos: los ratones se mantenían tranquilos pero alerta. El compuesto era un 4-óxido de 1,4-benzodiazepina. Se comercializó en 1960 como clordiazepóxido (Librium), y tres años después apareció el diazepam (Valium), que entre 1969 y 1982 fue el fármaco más recetado en Estados Unidos.

Clasificación según la duración de acción

Acción ultracorta (vida media inferior a 6 horas). Midazolam y triazolam. Se emplean sobre todo en inducción anestésica y en el insomnio de conciliación. Su brevedad reduce la sedación residual al día siguiente, pero puede favorecer fenómenos de rebote.

Acción corta o intermedia (vida media de 6 a 24 horas). Lorazepam, alprazolam, bromazepam. El lorazepam, que no genera metabolitos activos, resulta preferible en pacientes con hepatopatía porque su eliminación no depende del citocromo P450 hepático.

Acción prolongada (vida media superior a 24 horas). Diazepam, clonazepam, clorazepato. El diazepam, por ejemplo, posee metabolitos activos (como el desmetildiazepam) cuya vida media puede superar las 100 horas en ancianos, lo que favorece la acumulación y el riesgo de caídas en esa población.

Diferenciación con los barbitúricos y los análogos Z

Los barbitúricos actúan también sobre el receptor GABA-A, pero en un sitio distinto y con un mecanismo diferente: prolongan la duración de apertura del canal de cloro en lugar de aumentar la frecuencia, y a dosis elevadas abren el canal sin necesidad de GABA. Esa capacidad mimética convierte su sobredosis en potencialmente letal por depresión del centro respiratorio bulbar.

Los denominados fármacos Z (zolpidem, zopiclona, zaleplon) no son benzodiazepinas desde el punto de vista químico, pero se unen al mismo complejo receptor GABA-A, específicamente a la subunidad alfa-1, lo que les confiere un perfil hipnótico con menor acción ansiolítica y relajante muscular. Se desarrollaron con la intención de reducir la tolerancia y la dependencia, objetivo que solo se ha cumplido parcialmente.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre benzodiazepina?

De la estructura química de la molécula: un anillo de benceno (benzo-) fusionado con un anillo de diazepina (heterociclo de siete átomos que contiene dos nitrógenos). No tiene raíz grecolatina clásica; es un neologismo de la química orgánica del siglo XX.

¿Son adictivas las benzodiazepinas?

Pueden generar tolerancia y dependencia física cuando se usan de forma continuada más allá de unas pocas semanas. La retirada brusca tras un uso prolongado puede provocar un síndrome de abstinencia con ansiedad de rebote, insomnio, temblor e incluso convulsiones. Por eso la pauta recomendada es limitar su prescripción a períodos cortos (generalmente de dos a cuatro semanas) y retirarlas de forma gradual.

¿Es lo mismo un ansiolítico que una benzodiazepina?

No. Ansiolítico es una categoría funcional (fármaco que reduce la ansiedad) y benzodiazepina es una clase química. Existen ansiolíticos no benzodiazepínicos, como la buspirona o ciertos antidepresivos con efecto ansiolítico. Y hay benzodiazepinas que se usan fundamentalmente como hipnóticos o anticonvulsivantes, no como ansiolíticos.

¿Existe un antídoto para las benzodiazepinas?

Sí: el flumazenilo, un antagonista competitivo del sitio benzodiazepínico en el receptor GABA-A. Revierte la sedación en pocos minutos. Su uso, sin embargo, se reserva para situaciones de sobredosis con compromiso respiratorio, porque en pacientes con dependencia establecida puede desencadenar convulsiones al bloquear bruscamente la acción del fármaco.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Abuso de benzodiazepinas.
2. Manual MSD (versión para profesionales). Benzodiazepinas.
3. Wick JY. «The History of Benzodiazepines». Consult Pharm. 2013;28(9):538-548.
4. Real Academia Nacional de Medicina de España. Diccionario de términos médicos (DTMe): benzodiazepina.