Anticuerpos anti-péptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP)

Qué son los anticuerpos anti-CCP

Se trata de inmunoglobulinas que reconocen proteínas en las que determinados residuos de arginina han sido convertidos en citrulina, un aminoácido no estándar que no está codificado en el ADN. Esa conversión, llamada citrulinación o deiminación, la llevan a cabo las enzimas peptidil-arginina deiminasas (PAD) y ocurre de forma fisiológica en múltiples tejidos. Lo relevante para la artritis reumatoide es que en la membrana sinovial inflamada se acumulan cantidades anormalmente altas de proteínas citrulinadas (fibrinógeno, vimentina, alfa-enolasa, colágeno tipo II, entre otras) que, en individuos genéticamente predispuestos, desencadenan una respuesta inmunitaria específica.

El término citrulina procede de Citrullus, el género botánico de la sandía, donde fue aislada por primera vez en 1930 por el bioquímico japonés Mitsunori Wada. Conviene no confundir este aminoácido con la cisteína ni con otros residuos habituales de las proteínas: la citrulina no se incorpora durante la traducción del ARN mensajero, sino que aparece después, como modificación postraducional.

De los anticuerpos antiqueratina al ensayo anti-CCP

La historia de los anti-CCP arranca décadas antes de que se entendiera su diana molecular. En 1964, Nienhuis y Mandema describieron el factor antiperinuclear (APF), un autoanticuerpo presente en el suero de pacientes con artritis reumatoide que producía una tinción característica alrededor del núcleo de las células de la mucosa bucal. Años después, en 1979, Young y colaboradores identificaron los anticuerpos antiqueratina (AKA). Ambos compartían algo: reconocían epítopos de la filagrina, una proteína de la piel. El vínculo con la articulación no estaba claro hasta que, en 1998, Schellekens y su grupo demostraron que lo que todos esos anticuerpos reconocían era la forma citrulinada de la filagrina, no la filagrina nativa.

A partir de ese hallazgo se diseñaron péptidos citrulinados sintéticos para su uso como antígeno en inmunoensayos. La primera generación empleaba péptidos lineales con sensibilidad limitada. La introducción de la forma cíclica del péptido mejoró enormemente la sensibilidad sin sacrificar la especificidad, y dio nombre a la prueba: anti-CCP. La versión más utilizada hoy es la de segunda generación (anti-CCP2), basada en un panel optimizado de péptidos cíclicos citrulinados.

Significado clínico junto al factor reumatoide

Los anti-CCP se detectan en el 60 al 75 % de los pacientes con artritis reumatoide, cifra algo inferior a la del factor reumatoide (FR), que ronda el 70-80 %. La diferencia radica en la especificidad: mientras el FR puede ser positivo en numerosas infecciones crónicas, hepatopatías o incluso en personas sanas de edad avanzada, los anti-CCP son positivos en menos del 2 % de los individuos sin artritis reumatoide. Esa combinación de sensibilidad razonable y especificidad muy alta es lo que les ha conferido un papel destacado en los criterios de clasificación vigentes.

Existe otro dato que multiplica su interés: los anti-CCP pueden detectarse en suero años antes de que aparezcan los primeros signos articulares. Estudios con bancos de suero de donantes sanos que posteriormente desarrollaron artritis reumatoide han demostrado positividad hasta 10 años antes del inicio clínico, lo que apunta a una fase preclínica de la enfermedad autoinmune durante la cual la respuesta contra proteínas citrulinadas ya está en marcha. Esa ventana temporal convierte a los anti-CCP en un marcador no solo de presencia sino también de riesgo futuro.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «citrulinado»?

De citrulina, un aminoácido descubierto en el jugo de la sandía (Citrullus lanatus) en 1930. Un péptido «citrulinado» es aquel que contiene residuos de citrulina en lugar de los de arginina originales, como resultado de una modificación enzimática que ocurre después de la síntesis de la proteína.

¿Los anti-CCP son mejores que el factor reumatoide para identificar la artritis reumatoide?

Depende de lo que se priorice. El factor reumatoide detecta más casos (mayor sensibilidad), pero también da positivo en muchas otras situaciones (menor especificidad). Los anti-CCP son menos sensibles pero mucho más específicos: cuando son positivos, la probabilidad de que se trate de artritis reumatoide es muy alta. En la práctica, ambas determinaciones se solicitan de forma conjunta y se complementan.

¿Un resultado negativo de anti-CCP descarta la artritis reumatoide?

No. Aproximadamente un 25-30 % de los pacientes con artritis reumatoide no desarrollan anti-CCP detectables, lo que se conoce como artritis reumatoide seronegativa (negativa para anti-CCP y, en muchos casos, también para el factor reumatoide). En esos pacientes, la valoración clínica y las pruebas de imagen adquieren un peso determinante.

¿Pueden los anti-CCP aparecer en personas sin artritis reumatoide?

Sí, aunque es poco frecuente. Se han descrito títulos bajos de anti-CCP en pacientes con lupus eritematoso sistémico, tuberculosis activa, periodontitis grave y, de forma aislada, en individuos sanos. La especificidad se sitúa entre el 95 y el 98 %, lo que significa que un pequeño porcentaje de resultados positivos corresponde a personas sin la enfermedad.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Prueba de anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado (anti-CCP).
2. Lab Tests Online ES. Anticuerpo antipéptido citrulinado cíclico.
3. Sociedad Española de Reumatología. Valor diagnóstico de anticuerpos antipéptido citrulinado del fibrinógeno en la artritis reumatoide. Reumatología Clínica. 2020;16(6):413-417.
4. Revista Española de Reumatología. Anticuerpos antipéptidos citrulinados en la artritis reumatoide. 2004;31(4):186-190.