DICCIONARIO MÉDICO
Aminoacil tRNA sintetasa
Las aminoacil tRNA sintetasas (ARS, por sus siglas en inglés) son una familia de enzimas esenciales que catalizan la unión estereoespecífica de un aminoácido a su correspondiente molécula de ARN de transferencia (tRNA). Este paso, denominado aminoacilación o “carga” del tRNA, proporciona el enlace químico entre el código genético y las proteínas, asegurando que cada codón del ARN mensajero incorpore el aminoácido correcto durante la síntesis proteica ribosomal. Existen al menos veinte ARS citosólicas —una por cada aminoácido proteico— y un conjunto paralelo de ARS mitocondriales. La alta fidelidad de estas enzimas sustenta la viabilidad celular; mutaciones que comprometen su función provocan desviaciones en el proteoma, estrés reticular y un amplio espectro de enfermedades humanas que abarca desde neuropatías hereditarias hasta enfermedades autoinmunes sistémicas. Las ARS se dividen en dos clases evolutivas (I y II) basadas en la arquitectura de su dominio catalítico. Las de clase I presentan un plegamiento Rossmann con hoja paralela y cargan el aminoácido en el extremo 2′ de la ribosa, mientras que las de clase II exhiben una hoja antiparalela en forma de sándwich y esterifican el grupo carboxilo al extremo 3′. Cada clase se subdivide según la especificidad aminoacídica; por ejemplo, la seril- y la alanyl-tRNA sintetasa pertenecen a la clase II, mientras que la arginil- y la leucil-tRNA sintetasa se asignan a la clase I. Muchas ARS eucariotas poseen dominios C-terminales adicionales que no participan directamente en la catalización, pero median interacciones proteína-proteína y ejercen funciones regulatorias, como la respuesta al estrés, la señalización de citoquinas o la angiogénesis. Estas regiones modulares permiten que las ARS actúen como sensores metabólicos, vinculando la disponibilidad de aminoácidos con la actividad de vías mTOR, GCN2 e interferón. En mamíferos, ocho ARS citosólicas (ArgRS, GlnRS, IleRS, LeuRS, LysRS, MetRS, AspRS y ProRS) se ensamblan con tres proteínas accesorias no catalíticas (AIMP1-3) para formar el MSC (Multi-synthetase Complex). Este supercomplejo coordina la traducción, regula la localización subcelular y facilita la liberación controlada de dominios que actúan como citocinas proinflamatorias o moduladores de la apoptosis. Cada ARS reconoce su aminoácido cognado y lo activa mediante la formación de un aminoacil-adenilato (aminoácido-AMP) utilizando ATP. Este intermediario, altamente energético, permanece unido al sitio activo por enlaces no covalentes. En la segunda etapa, el grupo carboxilo del aminoácido activado se transfiere al grupo 2′-OH o 3′-OH del adenosín terminal del tRNA. El resultado es un aminoacil-tRNA listo para entregar su cargamento al ribosoma durante la elongación. Para preservar la fidelidad, varias ARS poseen un sitio de edición independiente que hidroliza aminoácidos mal emparejados o aminoacil-tRNA incorrectos. Este sistema de “corrección de pruebas” mantiene la tasa de error de la traducción por debajo de 10-4 y previene la incorporación de residuos tóxicos que inducirían estrés de proteínas mal plegadas. Variantes patogénicas en los genes de varias ARS provocan un espectro de enfermedades monogénicas. Mutaciones en GARS1 causan neuropatía axonal de Charcot-Marie-Tooth tipo 2D; alteraciones en AARS2 se asocian a leucoencefalopatía microquística infantil, mientras que deficiencias en VARS o NARS2 conducen a encefalopatías epilépticas de inicio precoz. La patogénesis implica tanto pérdida de función (hipo-aminoacilación, estrés ribosomal) como ganancia tóxica (interacciones aberrantes). En el contexto autoinmune, los autoanticuerpos dirigidos contra ARS citosólicas definen el síndrome antisintetasa, una miopatía inflamatoria que cursa con neumonitis intersticial, artritis, fiebre y fenómeno de Raynaud. Los autoanticuerpos más frecuentes son anti-Jo-1 (dirigidos contra la histidil-tRNA sintetasa), seguidos de anti-PL-7 (anti-treonil), anti-PL-12 (anti-alanyl), anti-OJ (anti-isoleucil) y otros. Su presencia orienta el tratamiento inmunosupresor y el pronóstico de la afectación pulmonar. Niveles anómalos de ciertas ARS se han correlacionado con tumorigénesis. La leucil-tRNA sintetasa (LARS) participa en la activación citosólica de mTORC1, potenciando el crecimiento celular cuando la leucina es abundante. Sobreexpresión de YARS y KARS se documenta en carcinomas gástricos y colorrectales, respectivamente, y se investiga como marcador pronóstico y diana terapéutica. El diagnóstico de neuropatías o encefalopatías por ARS se confirma mediante secuenciación de exoma o paneles dirigidos que identifican variantes patogénicas. La interpretación se apoya en análisis de conservación filogenética, predictores de impacto y estudios funcionales de aminoacilación in vitro. La inmunodifusión de doble capa, el ELISA multiparamétrico y la inmunoblotting lineal permiten detectar autoanticuerpos anti-ARS. Un título alto de anti-Jo-1 se asocia a mayor riesgo de fibrosis pulmonar progresiva. En el síndrome antisintetasa, la biopsia muscular muestra miositis perifascicular y la biopsia pulmonar revela neumonía intersticial no específica o neumonía organizada. Estos hallazgos guían la elección de glucocorticoides y agentes ahorradores (micofenolato, tacrolimus). No existe tratamiento causal para la mayoría de deficitarios de ARS; el abordaje es multidisciplinario e incluye fisioterapia intensiva, soporte nutricional y control de epilepsia. Ensayos con terapia génica viral y ARN mensajero modificado buscan restaurar la función de la enzima en tejidos afectados. El esquema inicial combina prednisona (1 mg/kg/d) con un segundo agente (azatioprina o micofenolato). Las formas refractarias responden a rituximab, inhibidores de JAK o ciclofosfamida pulsada. La monitorización incluye espirometría seriada y tomografía de alta resolución. Inhibidores selectivos de LARS o MetRS se evalúan como antibióticos y antineoplásicos, aprovechando diferencias sutiles entre isoformas microbianas y humanas. Además, péptidos derivados de dominios ARS con actividad antiangiogénica como mini-TryRS se proponen en terapias antitumorales. No. Además de cargar tRNA, muchas ARS liberan fragmentos con actividad citocina, regulan mTOR y participan en la respuesta inflamatoria. Al ser trastornos hereditarios autosómicos, la prevención se basa en asesoramiento genético y, en algunos casos, diagnóstico prenatal. No necesariamente, pero el riesgo es elevado; por ello se aconseja espirometría y TAC torácica anual. Todavía no. Sin embargo, algunos programas de tamizaje ampliado por espectrometría de masas detectan metabolitos compatibles con disfunción de aminoacilación. La evidencia es preliminar. Modificar la dieta sin supervisión médica no sustituye la terapia oncológica estándar. © Clínica Universidad de Navarra 2025Qué es aminoacil tRNA sintetasa
Estructura molecular y clasificación
Dominios catalíticos
Dominios accesorios y funciones extratraductoras
Complejo multienzimático citosólico
Mecanismo de reacción
Etapa de activación
Transferencia al tRNA
Edición y corrección de errores
Relevancia biomédica y enfermedades asociadas
Mutaciones germinales y trastornos neurometabólicos
Síndrome antisintetasa
ARS y cáncer
Diagnóstico y pruebas de laboratorio
Estudios genéticos
Perfil de autoanticuerpos
Biopsia muscular y pulmonar
Tratamiento y manejo clínico
Terapias dirigidas a enfermedades monogénicas
Inmunosupresión en síndrome antisintetasa
Futuros fármacos moduladores de ARS
Precauciones y recomendaciones
Cuándo acudir al médico
Preguntas frecuentes
¿Las aminoacil tRNA sintetasas solo sirven para la síntesis proteica?
¿Se pueden prevenir las enfermedades genéticas de ARS?
¿Todo paciente con anticuerpo anti-Jo-1 desarrollará enfermedad pulmonar?
¿Existen pruebas de cribado neonatal para deficitarios de ARS?
¿La dieta rica en leucina empeora el cáncer asociado a LARS?