Testotoxicosis

Qué es la testotoxicosis

También se conoce como pubertad precoz periférica familiar masculina, o por su nombre en inglés, familial male-limited precocious puberty. El nombre testotoxicosis combina testo, de testículo y testosterona, con toxicosis, intoxicación: Selna Rosenthal, Melvin Grumbach y Selna Kaplan lo propusieron en 1983 para subrayar que el problema no es un exceso de estímulo externo, sino una glándula que se autoactiva sin que nadie se lo pida.

Se clasifica dentro de las pubertades precoces periféricas, también llamadas independientes de las gonadotropinas: el testículo produce testosterona en cantidad adulta sin que la hipófisis haya iniciado el proceso puberal. Los primeros signos suelen aparecer entre los 2 y los 4 años, aunque se han descrito casos ya en el primer año de vida.

Un receptor que no se apaga

La causa reside en el gen LHCGR, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (banda 2p16.3), que codifica el receptor de la hormona luteinizante en las células de Leydig. En condiciones normales, ese receptor solo se activa cuando la LH se une a él. En la testotoxicosis, una mutación en uno de los segmentos transmembrana del receptor lo deja encajado en posición de encendido, de modo que la célula de Leydig se comporta como si recibiera LH de forma continua, aunque en la sangre apenas haya rastro de ella.

Entre las mutaciones descritas, la más frecuente sustituye un ácido aspártico por una glicina en la posición 578 del receptor. Desde su descubrimiento se han identificado varias decenas de variantes distintas, todas ellas agrupadas en los mismos segmentos transmembrana. Se hereda de forma autosómica dominante, aunque limitada al varón: las mujeres portadoras de la misma mutación no desarrollan signos de la enfermedad y solo se identifican por el árbol genealógico o mediante estudio genético. En bastantes familias, además, la mutación no se hereda de ningún progenitor: aparece de nuevo en el óvulo o el espermatozoide que dio origen al niño.

Diferenciación con otras causas de pubertad precoz

Conviene no confundir la testotoxicosis con la pubertad precoz de tipo central, en la que es el eje hipotálamo-hipófisis el que se activa antes de tiempo y la LH y la FSH sí están elevadas. En la testotoxicosis ocurre justo lo contrario: la hipófisis permanece en reposo prepuberal y son la LH y la FSH las que aparecen suprimidas, mientras la testosterona alcanza cifras propias de un adulto.

Tampoco equivale al síndrome de McCune-Albright, otra causa de pubertad precoz periférica que también puede afectar al testículo. Esta última se debe a una mutación somática del gen GNAS que aparece después de la fecundación y solo en un mosaico de células del cuerpo, no en todas; por eso puede afectar también a las niñas y suele acompañarse de manchas cutáneas color café con leche y de lesiones óseas que la testotoxicosis, de origen puramente hereditario y genital, no presenta.

Historia

El primer caso documentado no llegó de un laboratorio de genética, sino del consultorio de Robert King Stone, médico de Washington D. C. y, años después, uno de los facultativos que atendieron a Abraham Lincoln en su lecho de muerte. En 1852, Stone presentó ante la Sociedad Patológica del Distrito de Columbia el caso de Theodore, un niño de cuatro años con el cuerpo y los genitales de un adolescente; el propio padre, según su relato, había mostrado un desarrollo igual de precoz. El informe se publicó en 1853 en el American Journal of the Medical Sciences.

Su sustrato biológico tardó más de un siglo en describirse. En 1981, Schedewie y su equipo relacionaron el cuadro con una hiperplasia de las células de Leydig. Dos años más tarde, Rosenthal, Grumbach y Kaplan bautizaron la enfermedad como testotoxicosis familiar. La mutación causante no se identificó hasta 1993, cuando Shenker y su equipo del NIH la publicaron en Nature. En el mismo número de la revista, otro grupo describía una mutación equivalente en el receptor de la TSH como causa de adenomas tiroideos hiperfuncionantes, una coincidencia que convirtió aquel número de Nature en la partida de nacimiento de toda una familia de enfermedades por receptores acoplados a proteína G permanentemente activados.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre testotoxicosis?

De testo, por testículo y testosterona, y toxicosis, intoxicación. Lo propusieron en 1983 Selna Rosenthal, Melvin Grumbach y Selna Kaplan para reflejar que el propio testículo genera el exceso hormonal, sin depender de ningún estímulo externo.

¿Puede una mujer transmitirla sin padecerla?

Sí. Al ser una herencia autosómica dominante limitada al varón, una mujer portadora de la mutación no muestra signos de la enfermedad, pero puede transmitirla a la mitad de su descendencia, con manifestación solo en los hijos varones.

¿Es lo mismo que la pubertad precoz central?

No. En la pubertad precoz central, la hipófisis se activa antes de tiempo y produce LH y FSH elevadas. En la testotoxicosis, esas dos hormonas están suprimidas y es el testículo el que produce testosterona por su cuenta, al margen de cualquier señal hipofisaria.

¿Cuántos casos se conocen?

Muy pocos. Es una enfermedad extremadamente rara, sin datos fiables de prevalencia poblacional, y la mayoría de lo publicado procede de series de pocas familias o de casos aislados con mutaciones propias, surgidas de nuevo en cada una de ellas.

Referencias

1. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Precocious puberty, male-limited (176410).
2. MedlinePlus Genetics (NIH). Familial male-limited precocious puberty.
3. Shenker A, Laue L, Kosugi S, et al. A constitutively activating mutation of the luteinizing hormone receptor in familial male precocious puberty. Nature, 1993.
4. Stone RK. Extraordinary precocity in the development of the male sexual organs and muscular system in a child four years old. American Journal of the Medical Sciences, 1853.