Secuencias intensificadoras

Qué son las secuencias intensificadoras

En la bibliografía en español conviven varios nombres para el mismo elemento: secuencias intensificadoras, potenciadoras, o directamente enhancers, calco del término inglés con el que se las describió por primera vez. El primer intensificador identificado se localizó en 1981, cuando Jacob Banerji, Sandro Rusconi y Walter Schaffner observaron que una repetición de 72 pares de bases procedente del virus SV40 aumentaba de forma notable la expresión de un gen de betaglobina de conejo, tanto si se insertaba 1400 pares de bases río arriba del promotor como si se colocaba 3300 pares de bases río abajo, y en cualquiera de las dos orientaciones posibles.

Ese resultado, publicado en la revista Cell, resultó llamativo porque hasta entonces se asumía que los elementos reguladores del ADN debían actuar cerca del gen y en una orientación fija, como ocurre con los promotores. Pronto se identificaron intensificadores equivalentes en genes celulares, entre ellos los de las inmunoglobulinas, confirmando que no se trataba de una peculiaridad del virus sino de un mecanismo general de regulación génica presente en el genoma de los organismos con núcleo celular.

Mecanismo: el bucle de cromatina

Físicamente, un intensificador puede estar situado a una enorme distancia lineal de su gen diana, incluso a cientos de miles de pares de bases. Esa distancia deja de ser un obstáculo porque el ADN se pliega sobre sí mismo formando un bucle de cromatina que acerca el intensificador al promotor en el espacio tridimensional del núcleo, aunque ambos permanezcan lejos el uno del otro en la secuencia lineal. Una vez formado el contacto físico, las proteínas reguladoras unidas al intensificador interactúan con la maquinaria de transcripción ensamblada en el promotor y elevan su eficiencia.

Esta capacidad de actuar a distancia, en cualquier orientación y desde cualquier posición, es precisamente lo que distingue a un intensificador de un promotor: el promotor debe situarse justo antes del gen y en una orientación determinada, mientras que el intensificador no está sujeto a ninguna de esas dos condiciones.

Especificidad celular

Su actividad varía de una célula a otra: no todos los intensificadores están activos en todas ellas. La capacidad de un intensificador para interactuar con un promotor depende de que la cromatina que lo rodea esté en un estado accesible, lo que varía según el tipo celular y el momento del desarrollo. Un intensificador activo en una neurona puede permanecer completamente inaccesible en una célula hepática, y esa diferencia explica buena parte de cómo un mismo genoma da lugar a tipos celulares tan distintos. Algunos genes que determinan la identidad de las células madre embrionarias, entre ellos Oct4 y Sox2, están controlados por agrupaciones especialmente extensas de intensificadores conocidas como superintensificadores.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo un intensificador que un promotor?

No. El promotor se sitúa justo antes del gen y en una orientación fija; el intensificador puede estar a mucha distancia, en cualquier orientación y a ambos lados del gen que regula.

¿Cómo actúa sobre un gen situado tan lejos?

Mediante un bucle de cromatina que acerca físicamente el intensificador al promotor en el espacio del núcleo, aunque la distancia lineal entre ambos siga siendo grande.

¿Existe un elemento con el efecto contrario?

Sí, los silenciadores, secuencias que reducen la transcripción del gen al que afectan mediante un mecanismo de acción a distancia parecido al de los intensificadores.

¿En qué año y en qué organismo se identificó el primer intensificador?

En 1981, en el virus SV40, en el trabajo de Banerji, Rusconi y Schaffner. Poco después se confirmó que genes celulares, no solo virales, también estaban regulados por elementos de este tipo.

Referencias

1. Enhancer, Wikipedia
2. Banerji J, et al. Expression of a beta-globin gene is enhanced by remote SV40 DNA sequences, PubMed
3. Cromatina, Wikipedia
4. Promotor (genética), Wikipedia