Poliquistosis renal autosómica dominante

Qué es la poliquistosis renal autosómica dominante

Se trata de una ciliopatía: una enfermedad causada por el mal funcionamiento del cilio primario, una prolongación diminuta que casi todas las células del túbulo renal proyectan hacia la luz tubular y que actúa como sensor del flujo de orina. Cuando la proteína que debería ocupar ese cilio falla, algunas células pierden la orientación de su crecimiento y comienzan a formar cavidades quísticas que, con los años, sustituyen buena parte del parénquima.

Es autosómica porque el gen responsable no está en los cromosomas sexuales, y dominante porque una sola copia alterada -de las dos que posee cada persona- basta para que la enfermedad se manifieste. Cada hijo de un progenitor afectado tiene, por tanto, un 50% de probabilidades de heredarla.

Mecanismo: cilios, policistinas y formación de quistes

Los dos genes principales, PKD1 y PKD2, codifican las proteínas policistina-1 y policistina-2, que se localizan precisamente en el cilio primario de las células tubulares y trabajan asociadas entre sí. Cuando una de las dos falla, la célula pierde la capacidad de detectar correctamente el flujo de orina y responde con una proliferación anómala. Un dato llama la atención de quien estudia el fenómeno de cerca: aunque cada célula tubular porta la mutación desde el nacimiento, solo entre el 1 y el 5% de las nefronas llega a desarrollar un quiste. La explicación más aceptada es que además de la mutación heredada hace falta un segundo golpe genético, somático, en la copia sana del gen, para que una célula concreta pierda del todo la función y arranque el proceso quístico.

Clasificación genética

Las mutaciones en PKD1, localizado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3), explican alrededor del 85% de los casos. Las de PKD2, en el cromosoma 4 (4q21-23), representan el 15% restante y cursan de forma más leve: la mediana de edad en que la función renal llega a su fase terminal se retrasa unos veinte años frente a la de PKD1. Desde 2016 se han descrito mutaciones en un tercer gen, GANAB, y desde 2018 en un cuarto, DNAJB11; ambos producen un fenotipo quístico dominante, pero considerablemente más leve que el causado por PKD1 o PKD2, lo que ha obligado a revisar la idea de que solo dos genes explican esta enfermedad.

Antecedentes históricos

La primera descripción con valor clínico se atribuye a Pierre Rayer, que en 1841 advirtió que la degeneración quística de ambos riñones, sospechada en vida del paciente, era una afección sin curación conocida. Esa idea se mantuvo prácticamente intacta durante todo el siglo XX. El verdadero salto llegó en la década de 1990, cuando se identificaron y localizaron los genes PKD1 y PKD2; desde entonces se han catalogado más de 1.500 mutaciones distintas entre ambos genes.

Diferenciación con otras enfermedades quísticas renales

Durante décadas se llamó a esta enfermedad riñón poliquístico del adulto, denominación hoy en desuso porque entre el 2 y el 5% de los casos se manifiesta antes de los 15 años, a veces con un cuadro tan precoz y grave que resulta indistinguible de la poliquistosis renal autosómica recesiva. En esos casos de inicio temprano suele haber, además de la mutación familiar en PKD1, una segunda variante hipomorfa en el mismo gen o en otro gen quístico, lo que agrava el cuadro. Entre las entidades con las que conviene no confundirla están también los quistes renales asociados al gen HNF1B, junto con diabetes; el complejo de esclerosis tuberosa cuando coexiste con una deleción contigua del gen PKD1; la enfermedad de Von Hippel-Lindau, y, por supuesto, los quistes renales simples aislados, mucho más frecuentes y sin ninguna relevancia hereditaria.

Epidemiología

Su incidencia se sitúa entre 1 de cada 400 y 1 de cada 1.000 nacidos vivos, y su prevalencia estimada en Europa es de aproximadamente 1 de cada 2.500 personas. Explica en torno al 10% de los casos de enfermedad renal terminal y constituye la tercera causa de esta, según datos del grupo de investigación en terapia génica renal del Cima de la Universidad de Navarra. La penetrancia, con todo, no es completa: existen portadores de la mutación con expresión muy leve de la enfermedad, y la gravedad puede variar notablemente incluso entre miembros de una misma familia.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama autosómica dominante y no simplemente hereditaria?

Porque ambos calificativos aportan información precisa: autosómica indica que el gen no va ligado al sexo, y dominante, que basta una sola copia alterada para que la enfermedad se exprese.

¿Es la misma enfermedad que antes se llamaba riñón poliquístico del adulto?

Sí, aunque ese nombre se ha abandonado. También puede aparecer en la infancia, así que la referencia a la edad adulta resultaba engañosa.

¿Cambia mucho el pronóstico según el gen afectado?

Sí, y de forma notable: en quienes tienen mutaciones en PKD2 la función renal se agota, de media, unos veinte años más tarde que en quienes tienen mutaciones en PKD1.

¿Puede aparecer sin que exista ningún antecedente familiar?

Puede, mediante una mutación de novo, aunque es minoritario. En la gran mayoría de los casos existe un progenitor afectado, incluso cuando este desconocía su propio diagnóstico.

¿Qué proteínas producen los genes implicados?

PKD1 codifica la policistina-1 y PKD2 la policistina-2. Los descubrimientos más recientes, de 2016 y 2018, han sumado a la lista GANAB y DNAJB11, dos genes de aparición mucho más reciente en la literatura científica.

Referencias

1. Nefrología al día (SEN). Poliquistosis Renal Autosómica Dominante
2. Orphanet. Enfermedad renal poliquística autosómica dominante
3. Cima Universidad de Navarra. Poliquistosis renal, investigación
4. Sociedad Española de Nefrología. Documento de consenso de poliquistosis renal autosómica dominante, revisión 2020