Factor de terminación

Qué es un factor de terminación

El nombre combina el latín factor ('el que hace') con terminatio ('acción de poner fin'), y describe con bastante precisión la función de estas proteínas: son las responsables de detener dos de los procesos centrales de la expresión génica. En biología molecular el término se aplica a dos contextos distintos, la traducción del ARN mensajero en el ribosoma y la transcripción del ADN, aunque el mecanismo que emplean en cada caso es completamente diferente.

Sin estas proteínas, la maquinaria celular no podría saber dónde acabar. El ribosoma seguiría incorporando aminoácidos más allá de lo previsto, y la ARN polimerasa continuaría copiando ADN sin señal de parada. El resultado serían productos defectuosos o aberrantes, algo que la célula no tolera.

Factores de terminación de la traducción

Cuando un ribosoma recorre el ARN mensajero construyendo una proteína, la lectura se detiene al encontrar uno de los tres codones de parada: UAA, UAG o UGA. Ningún ARN de transferencia reconoce esos tripletes; lo que se inserta en el sitio A del ribosoma es, en su lugar, un factor de liberación proteico (release factor, RF).

En las bacterias intervienen tres factores. RF1 reconoce los codones UAA y UAG, RF2 reconoce UAA y UGA, y RF3, una GTPasa, facilita el reciclaje de los anteriores una vez liberada la cadena polipeptídica. Las células eucariotas, incluidas las humanas, han simplificado el repertorio: un solo factor, eRF1, es capaz de reconocer los tres codones de parada. Se lo denomina "omnipotente" precisamente por esa versatilidad. Su estructura tridimensional imita la forma de un ARN de transferencia, lo que le permite encajar en el ribosoma como si fuera uno de ellos, pero en vez de aportar un aminoácido, cataliza la hidrólisis del enlace que sujeta la proteína recién fabricada al último ARNt. Un segundo factor, eRF3, aporta la energía del GTP para que el proceso se complete con rapidez.

La fidelidad de este paso es considerable. Que eRF1 se equivoque e ignore un codón de parada legítimo es un fenómeno infrecuente, denominado lectura a través (readthrough). Cuando ocurre de forma patológica, se producen proteínas alargadas y habitualmente no funcionales.

Factores de terminación de la transcripción

La transcripción, el proceso por el que la ARN polimerasa copia un gen del ADN al ARN, también necesita un punto final. En las bacterias existen dos mecanismos para conseguirlo. El primero no requiere ninguna proteína adicional: el propio ARN recién sintetizado forma una estructura en horquilla seguida de una cola de uracilos, y esa combinación desestabiliza el complejo de transcripción hasta que la polimerasa se suelta. El segundo depende del factor rho (ρ), probablemente el factor de terminación más estudiado de todos.

Rho es un hexámero con actividad helicasa que se une a una región del ARN naciente rica en citosinas (el sitio rut) y avanza a lo largo de la cadena utilizando ATP hasta alcanzar a la ARN polimerasa pausada. Al llegar, fuerza la separación del complejo y libera el transcrito. Por su carácter indispensable para muchas bacterias patógenas, rho se investiga como posible diana para nuevos antimicrobianos; la biciclomicina, por ejemplo, lo inhibe de forma selectiva.

En las células eucariotas la terminación de la transcripción varía según la ARN polimerasa implicada. La Pol II, encargada de los ARN mensajeros, acopla la terminación al procesamiento del extremo 3' del transcrito mediante los complejos CPSF y CSTF, que escinden el ARN y permiten la adición de la cola de poli(A). La Pol I y la Pol III emplean mecanismos propios, algo más sencillos.

Relevancia en genética médica

Las mutaciones sin sentido (nonsense) crean un codón de parada prematuro dentro de un gen. El factor de terminación lo reconoce como legítimo, libera una proteína truncada y, con frecuencia, no funcional. Enfermedades como la fibrosis quística, la distrofia muscular de Duchenne o ciertas formas de hemofilia pueden originarse por este tipo de mutación. La célula dispone de un sistema de vigilancia, el NMD (nonsense-mediated decay), que detecta y degrada gran parte de estos ARN mensajeros defectuosos antes de que lleguen a producir proteína, pero no siempre es suficiente.

Comprender este mecanismo ha abierto una línea de investigación sobre fármacos capaces de forzar al ribosoma a "saltar" el codón de parada prematuro e incorporar un aminoácido en su lugar (read-through terapéutico). Los resultados clínicos son todavía preliminares y dependen del gen afectado, del contexto del codón y de la tolerancia del paciente al compuesto empleado.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llaman también factores de liberación?

La nomenclatura anglosajona los denomina release factors (RF) porque su función final es liberar la cadena polipeptídica terminada del ribosoma. En castellano coexisten ambos nombres; "factor de terminación" subraya el momento del proceso (el final), mientras que "factor de liberación" describe lo que hacen físicamente. En la literatura científica se usan indistintamente.

¿Es lo mismo un codón de parada que un factor de terminación?

No. El codón de parada es la señal inscrita en el ARN mensajero (UAA, UAG o UGA); el factor de terminación es la proteína que reconoce esa señal y ejecuta la liberación. Uno no funciona sin el otro: si no hay codón, el factor no tiene dónde actuar, y si no hay factor, la célula no puede interpretar la señal.

¿Los factores de terminación son iguales en bacterias y en humanos?

Comparten la función pero no la estructura. En bacterias, RF1 y RF2 se reparten el reconocimiento de los codones de parada. En eucariotas, un solo factor (eRF1) reconoce los tres. Las secuencias de aminoácidos de unos y otros no están emparentadas evolutivamente, lo que indica que la terminación de la traducción se "inventó" de forma independiente en ambos linajes, o al menos divergió muy temprano.

¿Tiene el factor rho relación con la proteína Rho de señalización celular?

Ninguna, aparte del nombre. El factor rho de la transcripción bacteriana (ρ) es una helicasa hexamérica descrita en los años sesenta del siglo XX. La familia Rho de GTPasas pequeñas (RhoA, Rac, Cdc42) participa en la regulación del citoesqueleto eucariota y pertenece a un contexto biológico por completo diferente. La coincidencia del nombre griego genera confusión, pero se trata de moléculas sin parentesco funcional ni estructural.

Referencias

1. Youngman EM, McDonald ME, Green R. Peptide release on the ribosome: mechanism and implications for translational control. Annu Rev Microbiol. 2008;62:353-373. Disponible en: PubMed
2. Song H, Mugnier P, Das AK, et al. The crystal structure of human eukaryotic release factor eRF1. Mechanism of stop codon recognition and peptidyl-tRNA hydrolysis. Cell. 2000;100(3):311-321. Disponible en: PubMed
3. Roberts JW. Termination factor for RNA synthesis. Nature. 1969;224:1168-1174. Disponible en: Nature
4. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Talking Glossary of Genomic and Genetic Terms. Disponible en: NHGRI Glossary