Publicaciones científicas

Identification of mutations associated with acquired resistance to sunitinib in renal cell-cancer

Elgendy M (1,2), Fusco JP (3,4), Segura V (5), Lozano MD (4,6,7), Minucci S (1,8), Echeveste JI (4,6), Gurpide A (3,4), Andueza M (3,4), Melero I (4,7,9), Sanmamed MF (3,4), Ruiz MR (3,4), Calvo A (4,10), Pascual JI (4,11), Velis JM (4,11), Miñana B (4,11), Valle RD (4,12), Pio R (4,7,13), Agorreta J (4,7,13), Abengozar M (4,6), Colecchia M (14), Brich S (14), Renne SL (14), Guruceaga E (5), Patiño-García A (4,13,15), Perez-Gracia JL (3,4,7).

(1) Department of Experimental Oncology, European Institute of Oncology (IEO), Milan, Italy.
(2) Department of Pharmaceutical Chemistry, University of Vienna, Vienna, Austria.
(3) Department of Oncology, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Spain.
(4) Health Research Institute of Navarra (IDISNA), Pamplona, Spain.
(5) IDISNA and Bioinformatics Unit, Center for Applied Medical Research (CIMA), University of Navarra, Pamplona, Navarra, Spain.
(6) Pathology Department, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Spain.
(7) Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC).
(8) Department of Biosciences, University of Milan, Milan, Italy.
(9) Department of Immunology, Center for Applied Medical Research (CIMA), Pamplona, Spain.
(10) Department of Histology and Pathology, School of Medicine, University of Navarra, Pamplona, Navarra, Spain.
(11) Department of Urology, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona and Madrid, Spain.
(12) Department of Neurosurgery, University Clinic of Navarra, Pamplona, Spain.
(13) Program in Solid Tumors. Center for Applied Medical Research (CIMA), Pamplona, Spain.
(14) Department of Diagnostic Pathology and Laboratory Medicine, Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy.
(15) Department of Pediatrics and Clinical Genetics, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Spain.

Revista: International Journal of Cancer

Fecha: 08-mar-2019

Inmunología e Inmunoterapia Urología Anatomía Patológica Unidad de Genética Clínica Oncología Médica

RESUMEN

El sunitinib es una de las terapias dirigidas más ampliamente utilizadas para el cáncer de células renales (CCR), pero la resistencia adquirida frente a las terapias dirigidas sigue siendo un desafío clínico importante.

Para analizar los mecanismos de resistencia adquirida y desentrañar biomarcadores predictivos confiables para sunitinib en el cáncer de células renales (CCR), se secuenciaron los exones de 409 genes supresores de tumores y oncogenes en muestras de tumores pareados de un paciente con CCR, obtenidos al inicio y luego del desarrollo de Resistencia adquirida al sunitinib.

De las nuevas mutaciones que surgieron, seleccionamos, usando modelos de predicción in-silico, 6 predichos como perjudiciales, ubicados en G6PD, LRP1B, SETD2, TET2, SYNE1 y DCC.

Consistentemente, el análisis de inmunotransferencia de lisados ​​derivados de células RCC desensibilizadas con sunitinib y sus homólogos parentales mostró marcadas diferencias en los niveles y el patrón de expresión de las proteínas codificadas por estos genes.

Nuestro análisis adicional demuestra funciones esenciales para estas proteínas en la mediación de la citotoxicidad de sunitinib y muestra que su pérdida de función hace que las células tumorales sean resistentes al sunitinib in vitro e in vivo.

Finalmente, la resistencia al sunitinib inducida por la exposición continua o por inhibición de las 6 proteínas se superó mediante el tratamiento con cabozantinib o una combinación de baja dosis de lenvatinib y everolimus.

En conjunto, nuestros resultados revelan nuevos marcadores de resistencia adquirida al sunitinib y enfoques clínicamente relevantes para superar esta resistencia en el CCR.

CITA DEL ARTÍCULO  Int J Cancer. 2019 Mar 8. doi: 10.1002/ijc.32256.

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