Predisposición genética

Entre un 3 y un 5% de los casos de cáncer de colon corresponden a síndromes de cáncer hereditarios conocidos y bien determinados como son:

• A qué edad aparecen los pólipos o los tumores.
• Cuál es su evolución.
• Qué tratamientos quirúrgicos deben aplicarse.
• El riesgo de desarrollar otros tumores fuera del colon y que también convengan vigilar.

Hoy en día es posible conocer las características por las que el perfil de un paciente puede corresponder a uno de los tres síndromes hereditarios más frecuentes y comprobar así la presencia de alguno de los genes responsables de esa predisposición. Estos tres síndromes son:

De estos cinco genes, existen dos de los que ya se ha comprobado su responsabilidad directa en la incidencia del tipo de cáncer colorrectal caracterizado por poliposis (generación de numerosos pólipos). Los genes responsables de los síndromes de poliposis son el gen APC (poliposis adenomatosa familiar de herencia autosómica dominante) y el MYH (poliposis adenomatosa familiar de herencia autosómica recesiva).

En los casos en los que está presente un gen mutado, la persona afectada podrá transmitir o no transmitir a sus hijos la predisposición a padecer la enfermedad. Esta doble posibilidad se fundamenta en el hecho de que de cada gen existen dos copias. De este modo, los descendientes pueden heredar la copia alterada y presentar una alta predisposición a padecer la enfermedad, o, por el contrario, pueden recibir la copia sana. En este segundo caso el riesgo será similar al de la población general, por lo que las medidas preventivas serán las mismas que para cualquier persona que no presente componente hereditario. Estas medidas consisten en una colonoscopia a partir de los 50 años, ya que el riesgo que presenta de desarrollar un cáncer colorrectal es mucho menor.

1.- Gen APC (poliposis adenomatosa familiar de herencia autosómica dominante). La probabilidad de padecer la enfermedad en pacientes portadores de mutaciones en APC es cercana al 100%. En esta situación, puede ser aconsejable extirpar el colon de forma preventiva ya que es imposible tratar mediante colonospia el número tan elevado de pólipos que se forman y la velocidad a la que se generan de un año a otro, ya que cualquiera de ellos podría malignizarse.

2.- Gen MYH (poliposis adenomatosa familiar de herencia autosómica recesiva). En el caso del gen MYH, la probabilidad de heredar la alteración es más compleja. El MYH está asociado a un síndrome de poliposis que constituye una novedad en la genética del cáncer porque es un síndrome autosómico recesivo, es decir, es necesario recibir una copia alterada del padre y otra de la madre para desarrollar la enfermedad. Este tipo de poliposis tiene un patrón horizontal: no afecta a individuos de dos generaciones sucesivas (padres e hijos) sino que, por el contrario, ocurre en familiares de la misma generación como, por ejemplo, en varios hermanos.

3.- Síndrome de Lynch. Es un tercer grupo de cáncer colorrectal hereditario. Aunque este síndrome es más frecuente que las poliposis, identificar qué pacientes lo padecen puede ser más complicado. El síndrome de Lynch es especialmente frecuente en familias en las que hay tres miembros diagnosticados de cáncer de colon en dos generaciones sucesivas, sobre todo si uno de ellos tuvo la enfermedad antes de los 50 años. Pero además, aquellas personas que han sido diagnosticadas de un cáncer de colon sincrónico (dos tumores al mismo tiempo) o metacrónico (aparición de tumores en dos momentos distintos de la vida) también pueden tener un síndrome de Lynch. Un hecho muy llamativo de este síndrome es que se asocia a tumores de endometrio (matriz), estómago, ovario, riñones y vía biliar. Por eso es aconsejable estudiar en unidades especializadas a aquellas personas que tienen una combinación de estos tumores en su familia.

Los pacientes con síndrome de Lynch presentan entre un 70 y un 80% de riesgo de padecer cáncer de colon a lo largo de su vida, por lo que es muy importante efectuar un seguimiento detallado.

Primera consulta en la unidad

Cuando un paciente acude a la unidad de prevención con indicios de presentar alguno de los síndromes hereditarios descritos, lo primero que hace el especialista es elaborar un genograma (representación gráfica del árbol familiar). Se trata del dibujo de un árbol familiar detallado. Para elaborarlo se preguntará de forma exhaustiva sobre los antecedentes familiares de cáncer, no sólo de colon, sino también de algunos otros cánceres que pueden estar relacionados, como el de estómago, ovario, endometrio, cerebro, riñón o de la vía biliar, también asociados a alguno de estos síndromes.

Una vez dibujado el árbol familiar, se observan las generaciones que han resultado afectadas por la enfermedad y la edad de aparición. Una vez identificada la alteración genética que puede estar implicada en los casos de cáncer en ese grupo familiar, se deberá secuenciar el gen comprometido en un individuo que haya padecido el tumor y/o los pólipos. Cuando el resultado sea positivo, se procederá a buscar la mutación en el resto de familiares que no han manifestado todavía pólipos, ni tumores (según el síndrome del que se trate). A los individuos que sean portadores de la mutación se les aplicará la estrategia preventiva más adecuada para el tipo de afectación genética que presenten.

El estudio genético

Una vez que se decide realizar el estudio genético sólo es necesario extraer 10 ml de sangre al paciente. En el laboratorio de genética se separan los glóbulos blancos –células sanguíneas con núcleo- y, a partir de ellos, el ADN del paciente. El siguiente paso es 'secuenciar' el gen o, lo que es lo mismo, leer una a una las diferentes letras que componen el gen. La 'secuencia' del paciente se comparará después con una secuencia patrón y, de esta manera, se determinarán los errores que pueda haber.

Puede darse el caso en el que un paciente con tumor dé negativo en las alteraciones genéticas hasta ahora conocidas. Si esto sucediera, nos encontraríamos ante lo que se considera un análisis no informativo, ya que este resultado puede deberse al menos a tres cuestiones:

1. Puede tratarse de un tumor que no corresponda a un síndrome hereditario.
2. Puede deberse a mutaciones en genes todavía desconocidos.
3. Podría corresponder a una mutación en los genes conocidos pero que las técnicas actuales, cada día más precisas, no sean todavía lo suficientemente avanzadas como para detectarla.

En esos casos, es necesario realizar un seguimiento de los pacientes porque, en la medida en que se les pueda caracterizar, existirá una mayor spobilidad de descubrir nuevos genes que presidespongan al cáncer de colorrectal.