Síndrome de Cushing

Su misión consiste en sintetizar y segregar a la sangre una serie de hormonas necesarias para la regulación del metabolismo, de los electrolitos y de la respuesta al stress. 

Constan de dos partes bien diferenciadas que reconocen un origen diferente: corteza y médula.

La corteza suprarrenal posee a su vez tres capas. 

1. La capa fasciculada produce cortisol. 
2. La capa glomerular sintetiza aldosterona. 
3. La capa reticular secreta hormonas sexuales (andrógenos, estrógenos y progesterona). 

La síntesis de cortisol se encuentra controlada por la secreción de una hormona llamada ACTH que proviene de la glándula hipófisis. 

Como en otras glándulas endocrinas, pueden producirse situaciones anormales debido al exceso de secreción o hiperfunción, o derivadas del defecto de producción o hipofunciones.

La hiperfunción de la capa fasciculada de la corteza suprarrenal da lugar a un aumento de cortisol. La situación se conoce con el nombre de síndrome de Cushing.

Causas

El aumento exagerado de la producción de cortisol puede estar causado por diferentes enfermedades.

1. Adenoma hipofisario: Tumor benigno hipofisario que produce excesiva secreción de ACTH. Se le conoce con el nombre de enfermedad de Cushing, y representa el tipo más frecuente de síndrome de Cushing de causa endógena. Existe un claro predominio por el sexo femenino (5 a 1). La mayoría de casos se diagnostican entre los 20 y los 50 años de edad. Los adenomas hipofisarios pueden dar problemas locales si crecen demasiado y comprimen algunas estructuras vecinas en cuyo caso pueden producir dolor de cabeza y disminución de la visión.
2. Tumor suprarrenal: Cuando una glándula suprarrenal produce cortisol, de forma autónoma. La ACTH no está elevado, porque no es la causante. Estos tumores son benignos en su mayoría, pero en algunos casos pueden ser malignos y extenderse a los ganglios y al hígado.
3. Otros tumores: Existen casos menos frecuentes en los que se produce una excesiva secreción de ACTH por tumores de pulmón, bronquios, timo, etc... Se denomina secreción de ACTH ectópica. Este tipo de alteración es tres veces más frecuente en los varones que en las mujeres.
4. Hiperplasia suprarrenal macro o micronodular: En muy raras ocasiones las dos glándulas suprarrenales se vuelven autónomas al mismo tiempo. A estas formas se les llama dependiendo del tamaño de los nódulos que se desarrollen. Algunos de estos casos pueden transmitirse de forma hereditaria.
5. Ingesta de fármacos con corticoides: Es el tipo más frecuente de síndrome de Cushing. Los corticoides se emplean en el tratamiento de muchas enfermedades como el asma, artritis reumatoide, enfermedades del colágeno, inflamaciones crónicas, etc, porque son unos antiinflamatorios excelentes, pero cuando se administran en dosis elevadas por períodos prolongados de tiempo producen en los tejidos los mismos efectos que el síndrome de Cushing generado por aumento de cortisol procedente de las glándulas suprarrenales. Esta situación se conoce con el nombre de síndrome de Cushing yatrogénico.

Exceptuando los casos debidos a la toma de corticoides, el síndrome de Cushing es una enfermedad rara que afecta a 10 personas por cada millón de habitantes y año.

Síntomas

El síndrome de Cushing se caracteriza por cara de luna llena, obesidad de distribución central que afecta a cara, cuello y abdomen, atrofia muscular de extremidades, hipertensión arterial, diabetes mellitus, osteoporosis, cólicos nefríticos y fragilidad capilar que produce hematomas frecuentes. 

Cuando la causa es un adenoma hipofisario, éste puede dar lugar adicionalmente a dolor de cabeza y alteraciones de la visión si existe compresión del quiasma óptico.

Diagnóstico

Se realiza mediante determinaciones analíticas en sangre y orina.En el síndrome de Cushing, es típica la falta de ritmo circadiano del cortisol en sangre y la elevación del cortisol urinario.

Para confirmar que existe aumento de la producción de cortisol se emplean:

• La medición del cortisol en la orina de 24 horas, que está elevada en todos los casos de síndrome de Cushing 
• El cortisol en sangre a las 24 horas de la noche no presenta el descenso nocturno que se produce en las personas normales.

La filiación del origen se lleva a cabo mediante la determinación de ACTH, supresión de cortisol con dexametasona y prueba de CRH.

• Determinación de ACTH: Los pacientes con síndrome de Cushing de causa suprarrenal tienen niveles bajos de ACTH en sangre, mientras que los pacientes con Síndrome de Cushing debido a otras causas tienen estos niveles normales o elevados.
• Inyección de CRH: Permite valorar directamente la reserva hipofisaria de ACTH. Se administra 1 ug/kg i.v. de CRH, y se toman muestras de cortisol y ACTH a los 15, 30,60 y 90 minutos. En individuos normales las concentraciones de ATCH tras la administración de CRH se duplican con respecto al valor basal. Provocando a los 15-30 minutos un incremento de ACTH mayor del 35% y a los 30-45 minutos un pico de Cortisol mayor del 20%, en los Síndrome de Cushing de origen hipofisario. La falta de respuesta de la ACTH indica una insuficiencia primaria hipofisaria  o una insuficiencia funcional por supresión provocada por un exceso de glucocorticoides.
• Administración de dosis altas de dexametasona: Se realiza para diferenciar el síndrome de Cushing hipofisario del de origen ectópico o suprarrenal. Se administran 2 mg de dexametasona cada 6 horas v.o. durante 48 horas. se determinan cortisol, ACTH y cortisol urinario. En la enfermedad de Cushing el cortisol generalmente se suprime. En el síndrome de Cushing por ACTH ectópica o tumor suprarrenal, no se suprime

Estudios de imagen hipofisaria: si se sospecha origen hipofisario la resonancia magnética con administración de gadolinio (contraste) es el procedimiento que explora la región hipofisaria con mayor resolución, a pesar de lo cual solo detecta el 50-60% de los adenomas productores de ACTH.

Cuando los análisis muestran la sospecha de adenoma hipofisario, pero no existe lesión visible en la resonancia magnética la realización de un cateterismo de senos petrosos inferiores aporta una información sumamente valiosa para localizar la fuente productora de ACTH

Cuando los estudios analíticos indican el origen suprarrenal del síndrome de Cushing (ACTH indetectable), se debe estudiar la morfología de las glándulas suprarrenales con TAC o resonancia magnética. Si se comprueba la existencia de un nódulo en una de las glándulas y existe atrofia de la glándula del otro lado el diagnóstico de adenoma o carcinoma es evidente. Cuando hay nódulos en ambas glándulas es util realizar una gammagrafía suprarrenal

Tratamiento

Se emplea ketoconazol, que es un fármaco antifúngico (utilizado para tratar infecciones por hongos) que reduce la síntesis de cortisol en la capa fasciculada.

Tras varios días de tratamiento medicamentoso y una vez la situación se encuentre controlada clínicamente, puede procederse al tratamiento definitivo.

Adenoma hipofisario

• Cirugía hipofisaria. Si la causa es una adenoma hipofisario el tratamiento es su extirpación quirúrgica mediante cirugía por vía transesfenoidal. Si la intervención ha sido eficaz es frecuente un cortisol plasmático muy bajo tras la cirugía, que indica el establecimiento de una insuficiencia suprarrenal que se puede extender hasta un año después de la cirugía y obliga a mantener durante este tiempo tratamiento con corticoides (habitualmente hidrocortisona o prednisona).
• Radioterapia hipofisaria. En caso de que quede tumor o vuelva a aparecer tras la cirugía puede aplicarse radioterapia en la hipófisis para eliminar la función del resto de adenoma. Su efecto tiene lugar a largo plazo (1-2 años), por lo que entre tanto deberá mantenerse tratamiento medicamentoso con ketoconazol a fin de mantener el nivel de cortisol en la normalidad
• Cirugía suprarrenal. Cuando después de haber transcurrido un lapso de tiempo razonable tras la aplicación estos tratamientos persiste el síndrome de Cushing puede plantearse la suprarrenalectomía bilateral como tratamiento definitivo. En este caso el paciente deberá tomar de por vida hormonas suprarrenales para evitar caer en insuficiencia suprarrenal.

Tumor suprarrenal
Cirugía suprarrenal: se extirpa la suprarrrenal afectada. La intervención se puede realizar por vía laparoscópica. Tras la intervención se va a producir insuficiencia suprarrenal por encontrarse atrófica la suprarrenal del otro lado.

Los carcinomas suprarrenales pueden requerir la administración de radioterapia postoperatoria y de medicamentos dirigidos a destruir el tejido que no ha podido extirparse localmente o el correspondiente a la posible diseminación metastásica. El más empleado en estas situaciones es el Lysodren® (Mitotane).

Tumores ectópicos secretores de ACTH
Cirugía del tumor responsable. En el caso de que no haya sido posible su localización tras la aplicación de las exploraciones pertinentes es necesario mantener tratamiento medicamentoso encaminado a normalizar el nivel de cortisol (ketoconazol). Cuando este efecto no puede conseguirse debe plantearse la suprarrenalectomía bilateral.

Síndrome de Cushing yatrogénico
Se debe proceder a la retirada progresiva del tratamiento, siempre que lo permita el motivo por el que se instauró el mismo.