Enfermedad de Alzheimer: ¿qué es y cómo se produce?

Es un caso de eponimismo, fenómeno muy frecuente en medicina. Hay muchas enfermedades que se denominan por el nombre del primer médico que las describió.

El neuropsiquiatra alemán Alois Alzheimer (1864-1915) cuidó a una enferma que tuvo unos síntomas particulares de tipo demencia y murió a los 56 años; estudió su cerebro descubriendo en él unas lesiones hasta entonces desconocidas. Publicó sus hallazgos en 1907 y casi desde entonces se llama enfermedad de Alzheimer a todo proceso patológico que causa síntomas de ese tipo y, en la autopsia, presenta en la corteza cerebral los cambios histopatológicos que el Dr. Alzheimer vio con el microscopio por primera vez.

Durante sesenta años aproximadamente, se creyó que la enfermedad de Alzheimer sólo la padecían personas menores de 65 años. Pero, desde 1970, se sabe que esto es la excepción. La regla es que los síntomas de la enfermedad de Alzheimer aparezcan después de los 65 años. Esta enfermedad es tanto más frecuente cuanto más años va cumpliendo una persona.

Consiste esencialmente en la muerte de determinadas neuronas de la corteza cerebral de manera gradual y progresiva a lo largo de los diez años que, por término medio, dura la enfermedad. La muerte neuronal de causa no definitivamente aclarada se llama neurodegeneración. Por eso se dice que la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa.

Las neuronas que van sucumbiendo no están situadas de cualquier manera sino que pertenecen a redes y sistemas situados en los lóbulos temporal y parietal de ambos (hemisferios cerebrales, que en esencia mantienen las funciones de memoria declarativa (la que permite recordar hechos en el tiempo y en el espacio o conceptos y abstracciones sin relación espacio-temporal), habilidades rutinarias y actividades diarias, percibir el cuándo y el dónde uno está, uso de palabras, capacidad de enjuiciar, manipulación de objetos y cosas, realizar una acción, reconocer las percepciones, el estado de ánimo, el comportamiento y la propia personalidad o noción de uno mismo. Si van muriendo poco a poco esas neuronas, sus conexiones con las otras neuronas se van destruyendo y las redes van desapareciendo. Así, aparecen los síntomas por la pérdida de las estructuras que mantienen las funciones antedichas.

La enfermedad de Alzheimer cursa sobre todo con pérdida progresiva de memoria pero, su sintomatología completa es mucho más que pérdida de memoria, abarcando todas las capacidades cognitivas, conductuales y psicológicas que se acaban de mencionar. Cuando la intensidad de tales síntomas repercute ostensiblemente en la vida personal, familiar, laboral o social del enfermo impidiendo su normal desarrollo, los médicos califican tal estado con el término demencia.

El diagnóstico de demencia (o de demencia senil si ocurre en un sujeto mayor de 65 años) no es ni más ni menos que denominar una situación clínica concreta pero, si no lleva apellido (demencia por enfermedad de Alzheimer, demencia por infartos cerebrales, etc.), es como tratar de identificar a una persona en un grupo de gente solamente por su nombre propio. Hay unas sesenta enfermedades que producen demencia. Entre la gente mayor, la enfermedad de Alzheimer es la responsable de demencia en el 70% de los casos.

Lo que descubrió el Dr. Alzheimer en 1906 al estudiar mediante microscopio el cerebro de aquella señora llamada Auguste (sin mencionar el apellido para guardar el anonimato y preservar el secreto médico) fueron dos tipos de lesiones que, cuando aparecen juntas y en notable cantidad, son características y confirmatorias ("denominación de origen" podría decirse) de la enfermedad. Tales lesiones se llaman placas (neuríticas) y ovillos (neurofibrilares). El progreso científico de la biología celular y genética molecular ha aclarado mucho el origen y la naturaleza de estas placas y ovillos.

Hoy por hoy, la certeza absoluta de que una persona sufrió enfermedad de Alzheimer exige ver estas lesiones en su corteza cerebral tras realizar la autopsia correspondiente. La biopsia con este fin no es aconsejable. Ésta es una de las razones para promover la donación de cerebros de enfermos que fallecen con demencia. Este gesto generoso y solidario hará avanzar en el conocimiento de la enfermedad, descubrir sus causas, sus mecanismos y ayudará a encontrar medicamentos que logren prevenirla o curarla. Sin la confirmación autópsica, el margen de error diagnóstico está alrededor de un 10%.

Extraído el cerebro, el neuropatólogo toma unos fragmentos de distintas partes de la corteza cerebral, los tiñe con técnicas apropiadas, hace cortes muy finos, los coloca en un porta de cristal y los examina al microscopio. Enseguida ve miríadas de placas. Son éstas unas formaciones esféricas que tienen en su centro un núcleo denso constituido por una proteína llamada amiloide beta que juega un papel crucial en el mecanismo de la enfermedad, como luego se explicará. Alrededor de ese núcleo hay como una corona formada por las prolongaciones desprendidas de las neuronas que se llaman neuritas distróficas (son (axones y (dendritas); son los restos de las neuronas muertas que se agrupan en torno al núcleo amiloide. Entremezcladas con estas neuritas hay un buen número de células gliales (astrocitos y microglía) que representan el intento natural del tejido nervioso para eliminar la placa aunque no llega a conseguirlo.

La amiloide beta, procedente de las neuronas enfermas en el Alzheimer, secretada fuera de ellas, depositada donde no tiene que estar, acumulada y agregada en las microfibrillas que la forman, es una sustancia extraña que hay que tratar de limpiar. Por eso a cada placa llegan esas células gliales que forman sustancias que tratan de depurar la amiloide. Tales sustancias son las que constituyen lo que en cualquier parte del organismo se llama reacción inflamatoria. Esta neuroinflamación existente en cada placa es muy importante y es la base para utilizar fármacos anti-inflamatorios en el intento de combatir la enfermedad.

En las placas hay también un número importante de otras proteínas cuyo estudio sirve para entender cada vez mejor el mecanismo de por qué se inicia la enfermedad y cómo avanza. La amiloide beta es un fragmento de una proteína más grande (llamada por eso proteína precursora de la amiloide) que se sintetiza continuamente dentro de las neuronas y tiene una función fisiológica que cumplir, por ejemplo, que la neurona esté bien alimentada y que desarrolle buenas y normales neuritas para comunicarse con otras neuritas de otras neuronas de su propia red en los puntos que se llaman sinapsis. El paso de un estímulo o un impulso de una neurona a otra en cada sinapsis, esto es en la hendidura que existe entre neurita y neurita, requiere un mediador químico que se llaman neurotransmisor.

Las neuronas que se mueren en el Alzheimer utilizan fundamentalmente acetilcolina como neurotransmisor. Por eso en el cerebro con Alzheimer falta especialmente acetilcolina. Este hecho ha servido para descubrir los primeros medicamentos anti-Alzheimer, una familia de fármacos -a los que luego se hará referencia- que consiguen que la acetilcolina que todavía se forma en las neuronas que aún sobreviven en el Alzheimer surta más efecto y dure más su acción. Toda proteína dentro de una célula se forma o sintetiza por orden de un gen situado en el ADN de su núcleo. El gen que codifica la síntesis de la proteína precursora de la amiloide está en el cromosoma 21.

Es conveniente recordarlo porque así se entiende que las personas con síndrome Down o trisomía 21, al tener un cromosoma 21 de más, tienen gran propensión a padecer Alzheimer cuando alcanzan los 45 o 55 años. Pues bien, toda proteína dentro de la célula cumple la misión que tiene asignada y luego se descompone, se proteoliza por la acción de unas sustancias llamadas enzimas que actúan por las señales que reciben de los genes. Y así funciona la maravilla biológica que es la fábrica celular. Esa proteína precursora de la amiloide es cortada normalmente por la enzima llamada secretasa alfa. Produce fragmentos solubles que son eliminados por mecanismos normales.

Pero, en el Alzheimer no actúa tal secretasa alfa sino otras dos, llamadas beta y gamma secretasas que llevan el metabolismo de la proteína precursora por un camino errado, patológico. Al cortar esta proteína en dos puntos inapropiados, forman un fragmento -la amiloide beta- que es insoluble, no se puede eliminar, se deposita y acumula fuera de las neuronas, forma fibrillas que se agregan entre ellas y se convierte en un auténtico tóxico que va a ir matando neurona tras neurona de manera implacable y progresiva, rompiendo la conexión interneuronal (neuritas y sinapsis), destruyendo las redes neurales en las que descansan las funciones cognitivas, conductuales y psicológicas enumeradas y dando origen a los síntomas de Alzheimer mes a mes y año tras año a medida que el daño neuronal va superando determinados umbrales de cantidad y extensión.

Todo este proceso es sumamente largo, se inicia hacia los 40 o 50 años en los sujetos que van a tener Alzheimer aunque, los primeros síntomas no van a aparecer hasta veinticinco o treinta y cinco años después. Se comprende entonces, de manera cabal, que la prevención del Alzheimer ha de llevarse a cabo con compuestos que impidan la formación y depósito de amiloide beta ya en la edad adulta y que es muy importante identificar a las personas de esa edad con altísimo riesgo -digamos un 95% de probabilidades- de padecer esta enfermedad para invitarles a que sigan durante décadas este tipo de tratamiento que necesariamente ha de ser inócuo y eficaz.

Las neuronas que van a morir por el efecto tóxico de la amiloide beta sufren en su interior un peculiar cambio estructural. Su protoplasma o citoplasma está enjaretado por unas estructuras llamadas microtúbulos a través de los cuales circulan o fluyen determinadas sustancias que mantienen vivo el esqueleto celular. Estos microtúbulos están formados por proteínas diversas. En el Alzheimer se altera una de estas proteínas, la llamada tau, que se carga excesivamente de fósforo al faltar la enzima que normalmente lo elimina. Entonces los microtúbulos se unen dos a dos formando como un tirabuzón. La imagen que dan en el microscopio es como un amasijo de filamentos. Es lo que Alzheimer vio asombrado dentro de las neuronas en trance de morir. En el Alzheimer parece que hay también muerte neuronal programada o suicidio celular (apoptosis). Los mecanismos más íntimos de la muerte neuronal incluyen la entrada masiva de calcio en la célula, la acción tóxica de neurotransmisores excitadores y la hiperoxidación por los llamados radicales libres.

En suma, las neuronas mueren formando ovillos porque la amiloide beta se deposita a su alrededor formando placas que originan en su entorno una intensa reacción inflamatoria. Antes de que la neurona muera, se dañan sus neuritas, se pierden sus sinapsis, se dejan de sintetizar los neurotransmisores y se rompe la conexión interneuronal desapareciendo la función a la que sirve.