Genes y cáncer

La genética o el estudio de la misma es importante en el área de la oncología, el estudio y tratamiento del cáncer, en tres áreas principales:

1.- En el análisis de los factores genéticos que llevan a una célula normal a alterarse produciendo un cáncer (su desarrollo o carcinogénesis)

2.- En la predisposición hereditaria a padecer determinado tipo de tumores (cánceres familiares o hereditarios)

3.- En la identificación y estudio de marcadores genéticos que permiten predecir la respuesta y toxicidad a los tratamientos antitumorales (farmacogenética del cáncer).

Un aspecto en el que pocas veces se repara es que todas las células del organismo poseen los mismos genes organizados en 23 parejas de cromosomas, que podrían considerarse su baraja de naipes. Sin embargo, la función de cada una de ellas es muy diferente, dependiendo del órgano o estructura anatómica donde asientan. Esta función, así como las características morfológicas de cada célula, están definidas por la información contenida en el código genético o genoma, basada en el uso de unos genes y la represión de otros; es decir, la “jugada” que puede cada célula hacer con los naipes (genes) que posee.

Los datos albergados en el genoma se estructuran en unidades de información denominadas genes, que contienen lo necesario para fabricar al menos una proteína a partir de cada gen. La célula, para su normal funcionamiento, necesita fabricar un gran número de proteínas con funciones muy diversas que van mantener la estructura celular, obtener energía de los nutrientes, ejercer la función para la que está destinada, poner en marcha la división celular cuando ésta es necesaria como también iniciar un proceso de muerte celular en determinadas situaciones. Esto se consigue obteniendo la cantidad y tipo de proteínas específicas a partir de los genes adecuados en cada momento de la vida celular. 

El cáncer es, sin duda alguna, una enfermedad genética. En ocasiones, los genes que codifican la información necesaria para la síntesis de las proteínas que regulan la división celular pueden sufrir alteraciones en su secuencia (denominadas mutaciones), provocando la fabricación de proteínas anómalas incapaces de ejercer adecuadamente su función o causando la pérdida de proteínas necesarias para el correcto contro.

Aunque la célula normal dispone de numerosos sistemas de “seguridad” que garanticen la integridad de la información genética: sistemas redundantes o alternativos, diferentes vías, reparadoras, etc; la alteración en un gen crítico sitúa a la célula por lo menos en una situación de riesgo latente. ¿Qué significa esto? Esto supone que si a este primer error en un gen importante le siguen otros fallos concatenados en otros genes igualmente importantes, la consecuencia habitual es una incapacidad para ejercer correctamente funciones fundamentales como puede ser un adecuado control de la división celular: en este caso, la consecuencia es el desarrollo de un cáncer (tumor maligno o neoplasia).

La primera conclusión de lo expuesto es que no basta una única alteración para poner en marcha el cáncer: hace falta la concatenación de un grupo de eventos moleculares, de naturaleza específica y en el orden cronológico adecuado, para su desarrollo.

Por otra parte, estos procesos pueden ocurrir en cualquier célula y en cualquier momento de la vida. ¿Qué es lo que produce esta primera alteración genética? La causa puede estar en agentes físicos (radiación, rayos ultravioletas,...), químicos o biológicos (virus, por ejemplo) que pueden alterar la información contenida en el código genético o en el mero fallo espontáneo de los sistemas celulares cuando no existe la reparación adecuada.

En algunas ocasiones, esta primera alteración genética que constituye una situación de riesgo latente puede ser transmitida por los padres y estar presente desde el mismo momento de la concepción. Nos encontramos, por tanto, con un individuo que nace con una predisposicón heredada a padecer cáncer, que será de uno u otro tipo en función de la diana genética en que haya ocurrido la alteración heredada.

De esta forma se han descrito alteraciones en genes específicos que cuando se heredan conducen a una predisposición hereditaria para un determinado cáncer: genes BRCA1 y BRCA2 y mayor susceptibilidad al desarrollo de cáncer de mama y ovario; MLH1, MSH6 y MSH2 que confieren riesgo de desarrollo de cáncer de colon no polipósico; gen RET y cáncer medular de tiroides; gen CDH1 y cáncer gástrico difuso; gen RB1 y retinoblastoma, etc.

Es muy importante dejar claro que los casos de cáncer donde la causa de su desarrollo pueda estar en una alteración genética heredada de los padres constituyen entre el 5% al 10% del total de los tumores. Es decir, la gran mayoría de los tumores no son heredados sino esporádicos: habrá alteraciones genéticas adquiridas en un momento concreto de la vida que acontecerán en unas determinadas células del organismo pero en ningún caso esta anomalía estará ya presente desde el nacimiento. Estos tumores, por tanto, no se han heredado ni se van a trasmitir a los hijos. 

En primer lugar señalar que cuando existe esta predisposición la edad de aparición de los tumores suele ser muy precoz, generalmente antes de los 40-45 años. En la gran mayoría de los casos acontece en entornos familiares donde la incidencia de cáncer es muy alta encontrándose personas de varias generaciones con parentesco muy próximo afectas de tumores.

Otra características que define la susceptibilidad genética es que el cáncer puede aparecer sincrónicamente en varios puntos del mismo órgano, lo que se denomina multicentricidad; y en órganos dobles como es el caso de la mama diagnosticándose en las dos mamas sincrónica o metacrónicamente, lo que se llama bilateralidad.

Existen distintos cuadros de predisposición genética al cáncer, pero en cada subgrupo específico, los tumores que se encuentran en los familiares afectos son siempre del mismo tipo: todos los casos con cáncer de mama/ovario, o bien con cáncer de colon y relacionados, cáncer de tiroides o melanoma,...

Sin embargo, lo más importante ante una sospecha de un cuadro de este estilo es ponerse en contacto con un centro de referencia especializado en este tipo de patología. En primer lugar, conviene confirmar si realmente se trata de una susceptibilidad genética a cáncer y, en este caso, identificar qué miembros sanos de la familia portan una alteración genética con objeto de introducirlos en programas muy intensos de seguimiento así como ofrecerles la posibilidad de entrar en ensayos clínicos con fármacos cuyo objetivo es intentar prevenir el desarrollo del tumor.

Un aspecto especialmente novedoso e interesante del estudio genético del cáncer es la identificación de marcadores genéticos que permitan predecir qué pacientes van a responder a qué tratamientos antitumorales antes de administrarlos. Es la ciencia conocida como “Farmacogenética”, que tiene como finalidad administrar el fármaco adecuado, al paciente adecuado a la dosis adecuada; lo que permite rentabilizar al máximo el tratamiento, disminuyendo los efectos adversos de los mismos.

Dadas las tasas de curación que se consiguen en numerosos tumores, existe una gran preocupación no sólo por curar, sino por curar “bien”. En la actualidad, medios de difusión científicos y no científicos nos bombardean con todo tipo de “medicina personalizada”, esto es una realidad para el tratamiento de muchos tipos de tumores en que, con estudios genéticos específicos, podemos predecir si los pacientes van a responder y en qué grado a moléculas diseñadas para interferir con determinados genes (anticuerpos) o a citostáticos, agentes de quimioterapia convencionales (fluoropirimidinas, iriotecan, mercaptopurinas, etc).

Este es un campo en plena expansión y en continua renovación, de manera que es importante acudir a centros en que se disponga del conocimiento de los tratamientos más novedosos aprobados en la actualidad y de las herramientas para evaluar la respuesta a los mismos.